Normas de buenas prácticas de fabricación del Ministerio de Industria y Comercio 916. Marco legislativo de la Federación de Rusia

SOBRE LA APROBACIÓN DE LAS NORMAS DE BUENAS PRÁCTICAS DE FABRICACIÓN(Registrado en el Ministerio de Justicia de Rusia el 10 de septiembre de 2013 No. 29938)

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  Nota de la administración del sitio: no publicamos el texto completo del Pedido, si lo desea, puede encontrarlo fácilmente en el sitio web de ConsultantPlus. Los medicamentos para ensayos clínicos se analizan únicamente en el Apéndice 13.

Apéndice No. 13

a las Reglas de adecuada

práctica industrial
MEDICAMENTOS PARA ESTUDIOS CLÍNICOS
I. PRINCIPIO
1. Los medicamentos para ensayos clínicos deberán fabricarse de acuerdo con estas Normas y teniendo en cuenta las disposiciones de los actos jurídicos reglamentarios pertinentes de la Federación de Rusia, según la etapa de desarrollo del medicamento. Los métodos de trabajo deben ser flexibles para adaptarse a los cambios a medida que aumenta el conocimiento del proceso y deben ser apropiados para la etapa de desarrollo del fármaco.

2. Los ensayos clínicos pueden plantear riesgos adicionales para los pacientes que participan en ellos en comparación con los riesgos para aquellos pacientes que toman medicamentos registrados.

3. Aplicación de estos Normas a la producción de investigados medicamentos tiene como objetivo eliminar los riesgos para los pacientes, así como garantizar que los resultados de los ensayos clínicos no se vean influenciados por una seguridad, calidad o eficacia insuficientes del medicamento resultantes de su producción inadecuada.

4. Estos requisitos tienen por objeto igualmente garantizar la coherencia entre lotes del mismo medicamento en investigación utilizado en el mismo o en diferentes ensayos clínicos, y documentación y justificación de cambios en el proceso de desarrollo de dicho medicamento.

5. La producción de medicamentos en investigación se asocia con una complejidad adicional en comparación con la producción de medicamentos registrados debido a la falta de procedimientos establecidos, las diferencias existentes en los diseños de los ensayos clínicos y, como resultado, diferentes requisitos de embalaje, la necesidad de aleatorización y codificación (enmascaramiento, uso de cegamiento), y también debido al alto riesgo de contaminación cruzada y mezcla de medicamentos. Además, los datos de eficacia y toxicidad de los productos farmacéuticos pueden estar incompletos, la validación del proceso puede estar incompleta o pueden usarse productos farmacéuticos registrados que han sido reenvasados ​​o modificados de alguna manera. El personal del fabricante debe estar capacitado en el uso de estos Normas para medicamentos en investigación. Debe establecerse una colaboración con los patrocinadores de ensayos clínicos, que son responsables de la organización de los ensayos clínicos, incluida la calidad de los medicamentos en estudio. La creciente complejidad de los procesos tecnológicos requiere el uso de un sistema de calidad farmacéutica altamente eficaz.

6. Este Apéndice también establece requisitos para el pedido, envío, transporte y devolución de medicamentos destinados a ensayos clínicos.
Medicamentos que no están en investigación
7. Es posible que los pacientes reciban medicamentos que no sean fármacos en investigación, placebos ni comparadores. Dichos medicamentos pueden usarse como terapia concomitante o para proporcionar atención médica con fines de prevención, diagnóstico o tratamiento, y (o) debido a la necesidad de brindar atención médica a los pacientes. Dichos medicamentos también pueden usarse de acuerdo con un protocolo de ensayo clínico para estimular una respuesta fisiológica. Estos medicamentos no son medicamentos en investigación y pueden ser proporcionados por el patrocinador o el investigador. El patrocinador debe garantizar que los medicamentos sean consistentes con la solicitud de autorización del ensayo clínico y sean de la calidad requerida para el propósito del ensayo. Al hacerlo, deberá tener en cuenta el origen de los medicamentos, si dichos medicamentos están registrados y si han sido reenvasados. Se recomienda involucrar a una persona autorizada en este trabajo y tener en cuenta su opinión.
Licencia de producción y preparación para el uso.
8. Están sujetos a licencia tanto la producción completa como las distintas etapas de producción de los medicamentos en investigación, así como los diversos procesos para su separación, envasado o transferencia. No se requiere una licencia para la producción de medicamentos para prepararse para el uso de medicamentos en investigación en organizaciones médicas.

9. En el marco de estas disposiciones se entiende por preparación para el uso un proceso sencillo como:

disolver o dispersar el medicamento en investigación para su administración a un paciente, o

dilución o mezcla del medicamento en investigación con otra sustancia utilizada como vehículo con el fin de administrar el medicamento.

10. La mezcla de varios ingredientes, incluido el principio activo, para obtener un medicamento en investigación no constituye una preparación para su uso.

11. El medicamento en investigación debe estar disponible antes de su preparación para su uso.

12. Se recomienda realizar el proceso de preparación para su uso inmediatamente antes de la administración.

13. Tal proceso deberá establecerse en la solicitud de autorización para realizar un ensayo clínico y (o) el expediente del medicamento en investigación y en el protocolo del ensayo clínico o en las correspondientes instrucciones disponibles en la organización médica.
II. TÉRMINOS Y DEFINICIONES
14. A los efectos de este Apéndice, se utilizan los siguientes conceptos básicos:

Expediente de un medicamento: conjunto de documentos que contienen toda la información (o enlaces a documentos relevantes) necesarios para la compilación. instrucciones detalladas para la producción, envasado, control de calidad, expedición de la aprobación de liberación del lote y envío del medicamento en investigación;

pedido: una tarea para la producción, envasado y/o entrega de una cierta cantidad de unidades del medicamento en investigación;

importador de un medicamento en investigación: una persona que tiene derecho a importar un medicamento en investigación, expedido de conformidad con las normas reglamentarias actos legales Federación Rusa;

investigador - individual, responsable para realizar un ensayo clínico en una organización médica. En el caso de un estudio realizado en una organización médica por un grupo de personas, el investigador (también llamado investigador principal) es el jefe del grupo;

medicamento en investigación: un medicamento o placebo que se está investigando o utilizando como comparador en un ensayo clínico. Los medicamentos en investigación también incluyen medicamentos ya registrados, si el método de su uso o producción (forma farmacéutica o envase) difiere del registrado, así como en el caso de su uso para indicaciones que aún no han sido aprobadas o por obtener. información adicional sobre una forma farmacéutica ya registrada;

ensayo clínico: cualquier estudio realizado con la participación de un sujeto humano para identificar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o otros efectos farmacodinámicos del medicamento en investigación y (o) para identificar reacciones adversas al mismo (ellos), y (o) estudiar su (su) absorción, distribución, metabolismo y excreción para evaluar su (su) seguridad y (o) eficacia;

envío: operaciones de embalaje para el envío y transporte de medicamentos en investigación solicitados;

medicamento de comparación: un medicamento en investigación o un medicamento registrado (para control activo) o placebo utilizado para comparación en ensayos clínicos;

código de aleatorización: una lista que le permite determinar qué terapia, teniendo en cuenta la aleatorización, recibe cada paciente;

aleatorización: el proceso de asignar aleatoriamente pacientes a grupos de tratamiento o control para minimizar la subjetividad;

Método "ciego" ("enmascaramiento"): método en el que una o más partes que participan en el estudio no están informadas sobre los fines terapéuticos que se realizan. Simple ciego significa desconocimiento del paciente y doble ciego significa desconocimiento del tratamiento que se administra al paciente, al investigador, a los observadores y, en algunos casos, a las personas que analizan el tratamiento recibido. datos. Para un medicamento en investigación, cegar significa enmascarar deliberadamente la identidad de ese medicamento de acuerdo con las instrucciones del patrocinador. Desenmascarar (desenmascarar) significa revelar información que permita identificar un medicamento previamente enmascarado;

patrocinador - entidad llevar a cabo la organización de un ensayo clínico de un medicamento para uso médico.
III. CONTROL DE CALIDAD
15. (1) El sistema de calidad farmacéutica desarrollado y verificado por el fabricante debe cumplir con los requisitos de estos Normas relacionados con medicamentos en investigación deben estar documentados y disponibles para el patrocinador.

16. (2) Las especificaciones e instrucciones tecnológicas de los medicamentos en investigación pueden cambiar durante su desarrollo, pero es necesario garantizar el pleno control y la trazabilidad de todos los cambios.
IV. PERSONAL
17. (3) Todo el personal cuyas actividades estén relacionadas con medicamentos en investigación debe recibir una formación adecuada relacionada con las características específicas de este tipo de producto.

18. Incluso en los casos en que el personal sea reducido, se deberá identificar personal separado responsable de la producción y el control de calidad para la producción de cada lote de medicamentos en investigación.

19. (4) La persona autorizada debe garantizar que existan sistemas apropiados que cumplan con los requisitos de este Anexo. Para ello, la persona autorizada deberá tener una formación adecuada en desarrollo de fármacos y ensayos clínicos. Guía para Persona autorizada según la evaluación de los medicamentos estudiados se da en párrafos 61 - 65 de este Apéndice.
V. LOCAL Y EQUIPO
20. (5) Cuando se trabaja con medicamentos en investigación, la información sobre toxicidad, actividad y propiedades sensibilizantes puede ser incompleta, por lo que el fabricante debe prestar atención a; Atención especial minimizando el riesgo de contaminación cruzada. El diseño de equipos e instalaciones, los métodos de prueba y control, así como los límites de concentraciones permitidas de residuos después de la limpieza, deben tener en cuenta la naturaleza de estos riesgos. En su caso, el fabricante deberá prestar atención a la organización del trabajo en los ciclos de producción (campañas). Al elegir un detergente, se debe tener en cuenta la solubilidad del fármaco para estudios clínicos.
VI. DOCUMENTACIÓN
Especificaciones e instrucciones
21. (6) Las especificaciones (para materias primas, materiales de embalaje primario, productos intermedios, productos a granel y terminados), los reglamentos, las instrucciones de proceso y las instrucciones de embalaje deberían ser tan completos como lo permita el nivel de conocimiento existente sobre el producto. A medida que avanza el desarrollo de fármacos, estos deben evaluarse y actualizarse periódicamente (si es necesario). Cada nueva versión debe tener en cuenta los datos más recientes, la tecnología utilizada actualmente y los requisitos.Farmacopea estatalde la Federación de Rusia y actos jurídicos reglamentarios de la Federación de Rusia. Una nueva version También debe contener un enlace a la versión anterior para garantizar la trazabilidad de los cambios. El fabricante deberá establecer un procedimiento para realizar cualquier cambio que pueda afectar a la calidad del medicamento en investigación, en particular a su estabilidad y bioequivalencia.

22. (7) La justificación de los cambios debe documentarse. El fabricante debe analizar el impacto. cambios realizados sobre la calidad del medicamento en investigación y sobre los ensayos clínicos en curso. Los resultados de dicho análisis deben documentarse.
Orden
23. (8) El pedido debe contener un requisito para la producción y (o) embalaje de una cierta cantidad de unidades de producto y (o) su envío. El pedido al fabricante lo envía el patrocinador o una persona que actúe en su nombre. El pedido debe realizarse en papel y (o) en en formato electrónico y sea lo suficientemente claro para evitar malentendidos. La orden debe ser aprobada por una persona con la autoridad adecuada e incluir una referencia al expediente del medicamento y al protocolo del ensayo clínico.
expediente de drogas
24. (9) El expediente de un medicamento debe actualizarse continuamente a medida que se desarrolla el medicamento. Al mismo tiempo, el fabricante debe garantizar la trazabilidad de las versiones anteriores del expediente del medicamento.

25. El expediente de un medicamento debe incluir, en particular, los siguientes documentos (o contener enlaces a ellos):

especificaciones y métodos analíticos para materias primas y materiales de embalaje;

especificaciones y métodos analíticos para productos intermedios, a granel y terminados;

instrucciones tecnológicas;

métodos de control durante el proceso de producción;

una copia aprobada de la etiqueta;

protocolos de ensayos clínicos y, cuando corresponda, códigos de aleatorización;

contratos con artistas intérpretes o ejecutantes especificados en párrafos 237 - 255 estas Reglas (si es necesario);

datos de estabilidad;

condiciones de almacenamiento y transporte.

26. La lista anterior de documentos puede variar según el medicamento y la etapa de su desarrollo. La información contenida en el expediente debe servir como base para evaluar el grado de preparación para la aceptación y liberación de un lote específico por parte de una persona autorizada que debería tener acceso a dicha información. Si se llevan a cabo diferentes etapas del proceso de producción en Diferentes areas Cuando diferentes personas autorizadas asumen la responsabilidad, se permite mantener archivos separados con información limitada relacionados con actividades en las áreas relevantes.

Servicio Federal de Vigilancia Veterinaria y Fitosanitaria

Esta sección contiene versiones actuales de actos legales regulatorios (leyes, órdenes, decretos, decisiones Corte Suprema RF, etc.), de interés para los especialistas en el campo de la medicina veterinaria y fitosanitaria.

Puede obtener información adicional realizando una pregunta en la sección “Recepción Electrónica”.

Orden del Ministerio de Industria y Comercio de Rusia de 14 de junio de 2013 No. 916

"Sobre la aprobación de las normas para la organización de la producción y el control de calidad de los medicamentos"

Las normas para la organización de la producción y control de calidad de los medicamentos entran en vigor a los 10 días de la fecha de su publicación oficial.

Medicamentos, Ministerio de Industria y Comercio, Orden

Orden del Ministerio de Industria y Comercio 916 de 14062013

• Orden del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación de Rusia de 14 de junio de 2013
  Orden del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación de Rusia de 14 de junio de 2013 No. 916 "Sobre la aprobación de las Reglas para organizar la producción y el control de calidad de los medicamentos"
  Registrado en el Ministerio de Justicia de la Federación de Rusia el 10 de septiembre de 2013 Número de registro 29938

De conformidad con la parte 1 del artículo 45 Ley Federal de 12 de abril de 2010 No. 61-FZ “Sobre la circulación de medicamentos” (Legislación recopilada de la Federación de Rusia, 2010, No. 16, Art. 1815, No. 26, Art. 3446) y el inciso 5.2.18.31 del inciso 5 del Reglamento del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación de Rusia, aprobado por Decreto del Gobierno de la Federación de Rusia de 5 de junio de 2008 No. 438 (Legislación recopilada de la Federación de Rusia, 2008, No. 42, art. 4825; 2009, núm. 3, núm. 3197, núm. 649, núm. 31, Art. 4251, N° 45, N° 5854, N° 43, N° 6523, 2013, N° 5, artículo 392)
1. Aprobar las Normas adjuntas para la organización de la producción y control de calidad de los medicamentos.
2. Me reservo el control sobre la ejecución de esta orden.

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Sobre las modificaciones de la Orden del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación de Rusia de 26 de octubre de 2016 No. 3806

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• ORDEN del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación de Rusia de 14 de junio de 2013 N 916 “SOBRE LA APROBACIÓN DE LAS NORMAS PARA LA ORGANIZACIÓN DE LA PRODUCCIÓN Y EL CONTROL DE CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS”
• Al momento de su inclusión en la base de datos, el documento no se encontraba publicado.

DOCUMENTACIÓN Y REGISTROS (6)

375. (6.10) Todos los documentos relacionados con la producción de intermedios o API deben compilarse, revisarse, aprobarse y distribuirse de acuerdo con los procedimientos aprobados por el fabricante. Dichos documentos pueden emitirse tanto en formato escrito como electrónico.

376. (6.11) Debe controlarse la emisión, revisión, sustitución o retiro de toda documentación, manteniendo información sobre sus versiones anteriores.

377. (6.12) El fabricante deberá establecer un sistema para almacenar todos los documentos (por ejemplo, informes de desarrollo, informes de ampliación, informes de transferencia de tecnología, informes de validación de procesos, registros de capacitación, registros de producción, documentos de inspección y registros de implementación) que indiquen los períodos de almacenamiento. para dichos documentos.

378. (6.13) Todos los registros de producción, control y ventas deben conservarse durante al menos 1 año después de la fecha de vencimiento del lote. Los registros que contengan datos de pruebas repetidas de la sustancia farmacéutica deben conservarse durante al menos 3 años después de la implementación completa de la serie.

379. (6.14) Las anotaciones deberán realizarse con tinta indeleble en los lugares especialmente previstos para ello inmediatamente después de realizar las operaciones; Se debe identificar a la persona que realizó la grabación. Las correcciones a las entradas deben estar firmadas y fechadas. Tales correcciones no deben impedir que el acta sea leída en su forma original.

380. (6.15) Durante el período de retención, los originales o copias de los registros deben estar fácilmente disponibles en el lugar de trabajo donde se realizó el trabajo descrito en los registros. También es posible obtener registros rápidamente desde otros lugares de almacenamiento por medios electrónicos o de otro tipo.

381. (6.16) Las especificaciones, instrucciones, procedimientos y registros podrán conservarse en el original o en forma de copias, como fotocopias, microfilmes, microfichas u otras formas de reproducción fiel de los registros originales. Si se utilizaran métodos de reducción originales, como microfilmación o registros electrónicos, entonces es necesario disponer de equipos de lectura adecuados, así como de instalaciones para realizar copias impresas.

382. (6.17) El fabricante debe desarrollar y documentar especificaciones para materiales de partida, productos intermedios (si es necesario), sustancias farmacéuticas y materiales de etiquetado y embalaje. Además, es posible que se requieran especificaciones para otros materiales (por ejemplo, materiales auxiliares, juntas) utilizados durante la producción de productos intermedios o API que pueden ser críticos para la calidad. Se deben establecer y documentar criterios de aceptación para los controles durante el proceso.

383. (6.18) Si se usa firmas electrónicas en los documentos, estos deben ser identificados y protegidos.

384. (6.20) Los registros de uso, limpieza, desinfección y/o esterilización y mantenimiento de equipos grandes deben indicar la fecha, hora (si es necesario), nombre del producto, número de cada lote de productos producidos en este equipo y la persona. quien realizó la limpieza y el mantenimiento.

385. (6.21) No se requieren registros separados de limpieza y uso del equipo si está diseñado específicamente para producir un nombre de intermedio o API y los lotes de ese intermedio o API se producen en una secuencia rastreable. Cuando se utiliza equipo especialmente diseñado, los registros de su limpieza, mantenimiento y operación pueden ser parte del archivo del lote o un documento separado.

386. (6.30) Es necesario mantener registros de materiales de partida, productos intermedios, materiales de embalaje, materiales para etiquetar sustancias farmacéuticas, que contengan los siguientes datos:

el nombre del fabricante, identificación y cantidad de cada envío de cada lote de materias primas, productos intermedios o materiales de embalaje y materiales para etiquetado de sustancias farmacológicas;

Nombre del proveedor; número(s) de control del proveedor (si se conoce) u otro número de identificación; número asignado al momento de la aceptación y fecha de aceptación;

los resultados de todas las pruebas o inspecciones realizadas y las conclusiones extraídas de ellas;

registros que rastrean el uso de materiales;

documentación sobre la evaluación y verificación de materiales de embalaje y materiales para etiquetado de sustancias farmacológicas para el cumplimiento de las especificaciones establecidas;

Decisión final sobre materiales de partida, productos intermedios o materiales de embalaje y etiquetado rechazados para sustancias farmacológicas.

387. (6.31) El fabricante debe conservar muestras aprobadas de etiquetas para compararlas con las etiquetas producidas.

388. (6.40) Para garantizar la uniformidad de un lote a otro, el fabricante debe desarrollar regulaciones industriales para cada tipo de sustancia farmacéutica, que son aprobadas por el jefe del fabricante, y también verificadas, firmadas y fechadas de forma independiente por una persona del departamento de calidad. departamento. Con base en la normativa industrial, se desarrollan instrucciones tecnológicas para cada etapa del proceso tecnológico y (o) para cada tipo de producto intermedio, las cuales son firmadas por una persona con fecha, y además revisadas y firmadas de forma independiente por una persona del departamento de calidad. con una fecha. La normativa industrial incluye una lista de materiales utilizados, indicando la cantidad de cada uno de ellos, datos sobre los equipos utilizados, una descripción del proceso tecnológico y métodos de control en todas las etapas de la producción farmacéutica. Requerimientos generales la estructura y otros requisitos para el contenido de los reglamentos industriales se establecen en los actos jurídicos reglamentarios pertinentes de la Federación de Rusia.

389. (6.41) Las instrucciones tecnológicas deberían incluir:

nombre del producto intermedio o sustancia farmacéutica producida y etapa del proceso tecnológico, así como, en su caso, el código del documento correspondiente;

una lista completa de materias primas y productos intermedios, con nombres o códigos suficientemente específicos para permitir la identificación y determinación de cualquier característica de calidad especial;

una indicación exacta de la cantidad o proporción de cada partida de materia prima o producto intermedio utilizado, indicando las unidades de medida. Si esta cantidad no es fija, entonces es necesario proporcionar un cálculo para cada tamaño de lote o modo de proceso. También es necesario indicar las desviaciones de las cantidades especificadas, si están justificadas;

lugar de implementación del proceso tecnológico y principal Equipo tecnológico, que se utiliza en este caso;

acciones tecnológicas detalladas, que incluyen:

la secuencia que debe seguirse;

rangos de parámetros de proceso utilizados;

instrucciones para el muestreo y seguimiento durante la producción, indicando los criterios de aceptación cuando sea necesario;

plazos para completar las etapas individuales del proceso tecnológico y (o) todo el proceso en su conjunto, cuando sea necesario;

rangos de rendimiento esperados en etapas o tiempos de proceso relevantes;

instrucciones y precauciones especiales que deben observarse, o referencias cruzadas apropiadas a las mismas cuando sea necesario;

instrucciones para almacenar intermediarios o API para garantizar su idoneidad para su uso, incluido el material de embalaje y etiquetado, y condiciones especiales almacenamiento, indicando los plazos cuando proceda.

390. (6.50) Para cada intermedio y API, se debe preparar un expediente de lote que incluya información completa de fabricación y control de calidad para cada lote. El formulario emitido para la realización de registros de producción debe cumplir con instrucciones tecnológicas y ser la versión actual. Si el formulario para realizar anotaciones sobre la producción de una serie se elabora sobre la base de una parte separada de las instrucciones tecnológicas, dicho documento debe contener un enlace a las instrucciones tecnológicas actuales utilizadas.

391. (6.51) Los formularios de registro deben estar numerados con un número de serie específico o número de identificación, y también firmado y fechado en el momento de su emisión. En producción continua, el código del producto y la fecha y hora de producción pueden servir como identificadores únicos hasta que se asigne un número de lote final.

392. (6.52) El expediente del lote (registros de producción y control de calidad) de los productos después de la finalización de cada etapa tecnológica importante debe incluir la siguiente información:

fecha y, en su caso, hora;

los principales equipos utilizados (por ejemplo, reactores, secadores, molinos);

identificación específica de cada lote, incluyendo masa, unidades de medida, números de lote de materiales de partida, productos intermedios o cualquier material reprocesado durante la producción;

registró resultados reales de parámetros críticos del proceso;

detalles de cualquier muestreo realizado;

firmas de las personas que realizaron cada etapa crítica de la obra, así como de quienes realizaron la supervisión o inspección directa;

resultados de pruebas durante las pruebas de producción y laboratorio;

salida real en etapas apropiadas o en momentos específicos;

descripción de embalaje y etiquetado de sustancias intermedias o farmacéuticas;

etiqueta de muestra para API o productos intermedios si se producen para la venta;

cualquier desviación observada, su evaluación, información sobre la investigación realizada (si es necesario) o un vínculo con dicha investigación, si los documentos relevantes se conservan por separado;

resultados del control al emitir un permiso de liberación.

393. (6.53) El fabricante deberá establecer y validar los procedimientos a seguir al investigar desviaciones críticas o cuando lotes de intermedios o API no se ajusten a sus especificaciones. Dicha investigación debería extenderse a otros lotes para los cuales las discrepancias o desviaciones pudieran ser relevantes.

394. (6.60) Los documentos de control de laboratorio deben incluir detalles completos de los datos obtenidos de todas las pruebas realizadas para demostrar el cumplimiento de las especificaciones establecidas y la monografía general de la farmacopea, monografía de la farmacopea, documentación reglamentaria o documento regulatorio, incluidas investigaciones y determinaciones cuantitativas, a saber:

una descripción de las muestras recibidas para el análisis, incluido el nombre del material de partida, el lugar del muestreo, el número de lote u otro código característico, la fecha del muestreo y, cuando corresponda, la cantidad de muestra presentada para el análisis y la fecha en que se recibió;

una descripción de cada método de prueba utilizado o una referencia a dicho método;

una indicación de la masa de la muestra u otras unidades de medida de la muestra utilizada para cada prueba, de acuerdo con el método descrito; datos sobre la preparación y prueba de muestras estándar, reactivos y soluciones estándar o referencias cruzadas correspondientes;

registros completos de todos los datos brutos obtenidos durante cada prueba, además de gráficos, tablas y espectros obtenidos utilizando instrumentos de laboratorio, debidamente identificados para la sustancia específica y el lote analizado;

registros de todos los cálculos realizados en relación con la prueba, incluidas unidades de medida, factores de conversión y factores de equivalencia;

una declaración de los resultados de las pruebas y su cumplimiento de los criterios de aceptación establecidos;

la firma de la persona que realizó cada prueba y la(s) fecha(s) de la prueba;

fecha y firma de una persona que certifique que los registros originales han sido examinados para verificar su exactitud, integridad y conformidad.

395. (6.61) También se deben llevar registros completos que indiquen:

cualquier cambio en los procedimientos analíticos establecidos;

calibración periódica de equipos, aparatos, instrumentos de medición y dispositivos de registro de laboratorio;

todas las pruebas de estabilidad de FS;

investigación de desviaciones de las especificaciones.

396. (6.70) Para determinar la conformidad de los intermedios o API con las especificaciones establecidas antes de que un lote sea liberado o comercializado, se deben establecer procedimientos a seguir para la revisión y aprobación de los registros de control de laboratorio y producción del lote, incluidos el embalaje y el etiquetado.

397. (6.71) Los registros sobre la producción de lotes y el control de laboratorio de las etapas críticas del proceso están sujetos a verificación y confirmación por parte de la(s) unidad(es) de calidad antes de emitir un permiso de liberación o antes de la venta de cada lote del producto farmacéutico. Los registros de control de producción y laboratorio para pasos del proceso no críticos pueden ser revisados ​​por personal calificado del departamento de producción u otros departamentos de acuerdo con los procedimientos aprobados por el departamento de calidad.

398. (6.72) Todas las desviaciones, informes de investigación y desviaciones de las especificaciones deben evaluarse durante el proceso de revisión del expediente del lote antes de que se emita la liberación del lote.

399. (6.73) La unidad o unidades de calidad pueden delegar en la unidad de fabricación las responsabilidades y la autoridad para autorizar el uso de productos intermedios, excepto cuando el producto esté destinado a ser suministrado fuera del control del fabricante.

Adoptada: 14 de junio de 2013 (N 916 del 14 de junio de 2013)

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Orden del Ministerio de Industria y Comercio de Rusia F N 916 de 14 de junio de 2013

Fecha de adopción del documento: 14 de junio de 2013.

Detalles: N 916 de 14 de junio de 2013

Orden del Ministerio de Industria y Comercio de Rusia F N 916 de 14 de junio de 2013 "Sobre la aprobación de las Normas para organizar la producción y el control de calidad de los medicamentos".

4. Orden del Ministerio de Justicia de la Federación de Rusia de 16 de junio de 2017 No. 108 “Sobre modificaciones de los formularios de los registros de inscripción acciones notariales, actas notariales, inscripciones de certificación de transacciones y documentos certificados y el procedimiento para la elaboración de formularios […]
5. Orden No. 477n de 4 de mayo de 2012 Sobre la aprobación de la lista de condiciones para las cuales se brindan primeros auxilios y la lista de medidas para brindar primeros auxilios Registrado en el Ministerio de Justicia de la Federación de Rusia el 16 de mayo de 2012 Número de registro 24183 De conformidad con el artículo 31 […]
6. Multas por violación de tráfico en Armenia En junio de este año, la oposición en Armenia presentó a las autoridades sus demandas en 12 puntos, que se referían principalmente a mejorar las condiciones sociales de los ciudadanos. Entre ellos, un párrafo separado exigía una revisión de las normas [...]
7. Orden del Ministerio del Interior de la Federación de Rusia de 27 de abril de 2012 N 373 “Sobre la aprobación Reglamentos administrativos Ministerio del Interior de la Federación de Rusia para proporcionar servicios públicos para expedir un permiso a un ciudadano de la Federación de Rusia para almacenar y transportar […]
8. Realización de certificación laboral Pregunta: Buenas tardes. En febrero de 2013 se canceló la certificación del lugar de trabajo para las empresas que sólo tienen oficinas. Tengo información contradictoria: algunos abogados me dicen que la certificación del lugar de trabajo debe realizarse [...]
9. Decreto del Gobierno de la Federación de Rusia del 16 de agosto de 2013 N 712 "Sobre el procedimiento para la certificación de residuos de clases de peligro I - IV" Decreto del Gobierno de la Federación de Rusia del 16 de agosto de 2013 N 712 "Sobre el procedimiento para certificación de residuos de clases de peligro I - IV" Acerca de […]
10. bogorodsky-shchelkovo.rf Foro para residentes del microdistrito de Bogorodsky, Shchelkovo Reembolso de impuestos al comprar una casa Ir a la página: Mensaje Matvey » 27 de marzo de 2015, 10:26 am Re: Reembolso de impuestos al comprar una casa Mensaje svv777 » 12 de mayo de 2015, 21:32 R2D2 […]

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Orden del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación de Rusia de 14 de junio de 2013 N 916

• Orden del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación de Rusia de 14 de junio de 2013 N 916 "Sobre la aprobación de las Normas para organizar la producción y el control de calidad de los medicamentos"
  Registrado en el Ministerio de Justicia de la Federación de Rusia el 10 de septiembre de 2013 Número de registro 29938

  De conformidad con la Parte 1 del artículo 45 de la Ley Federal de 12 de abril de 2010 N 61-FZ "Sobre la Circulación de Medicamentos" (Recopilación de Legislación de la Federación de Rusia, 2010, N 16, Art. 1815, N 26, Art. 3446) y el inciso 5.2 .18.31 cláusula 5 del Reglamento del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación de Rusia, aprobado por Decreto del Gobierno de la Federación de Rusia del 5 de junio de 2008 N 438 (Legislación recopilada de la Federación de Rusia, 2008, N 42, Art. 4825; 2009, N 3, Art. 378, N 6, Art. 738, n. 26, art. 3350, n. 4251, n. 4574, n. 6079, n. , Arte.
  1. Aprobar las Normas adjuntas para la organización de la producción y control de calidad de los medicamentos.
  2. Me reservo el control sobre la ejecución de esta orden.

Reglas para organizar la producción y control de calidad de medicamentos (aprobadas por orden del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación de Rusia de 14 de junio de 2013 N 916)

I. Disposiciones generales

II. Términos y definiciones

III. Requisitos básicos para organizar la producción y el control de calidad de los medicamentos.

IV. Requisitos básicos para sustancias farmacéuticas utilizadas como materiales de partida.

• Introducción (1)
• Gestión de calidad (2)
• Personal (3)
• Edificios y locales (4)
• Equipamiento tecnológico (5)
• Documentación y registros (6)
• Trabajar con materias primas (7)
• Proceso tecnológico y control durante la producción (8)
• Embalaje y marcas identificativas. sustancias farmaceuticas y productos intermedios (9)
• Almacenamiento y venta (10)
• Control de laboratorio (11)
• Validación (12)
• Control de cambios (13)
• Rechazo y reutilización de materiales (14)
• Quejas y reseñas (15)
• Fabricación por contrato (incluidos laboratorios) (16)
• Organizaciones que realizan reenvasado y (o) reetiquetado (17)
• Orientación especial sobre sustancias farmacéuticas producidas por cultivo celular o fermentación (18)
• Sustancias farmacéuticas destinadas a ensayos clínicos (19)
• Términos y definiciones (20)

Apéndices de las Normas para la organización de la producción y control de calidad de los medicamentos.

Apéndice No. 1 Producción de medicamentos estériles.

• I. Principio
• II. Requerimientos generales
• III. Clasificación de salas blancas y áreas limpias.
• IV. Monitorización de salas blancas y áreas limpias.
• V. Tecnología de aislamiento
• VI. Tecnología de llenado y sellado por soplado
• VII. Productos sujetos a esterilización terminal
• VIII. Producción aséptica
• IX. Personal
• X. Locales
• XI. Equipo / XII. Saneamiento
• XIII. Proceso tecnológico
• XIV. Esterilización
• XV. Esterilización térmica / XVI. Esterilización por vapor
• XVII. Esterilización por calor seco / XVIII. Esterilización por radiación
• XIX. Esterilización con óxido de etileno
• XX. Filtración de medicamentos que no se pueden esterilizar en el embalaje final.
• XXI. Finalización del proceso de fabricación del producto estéril.
• XXIII. Control de calidad

Apéndice No. 2 Producción de sustancias farmacéuticas y medicamentos biológicos (incluidos los inmunobiológicos)

• I. Ámbito de aplicación
• II. Principio
• III. Guía general (Parte A)
• IV. Orientación específica para tipos de productos específicos (Parte B)
• V. Términos y definiciones

Apéndice No. 3 Producción de radiofármacos.

• I. Principio
• II. Introducción
• III. Aseguramiento de la Calidad / IV. Personal
• V. Locales y equipo
• VI. Documentación / VII. Producción
• VIII. Control de calidad
• IX. Muestras de control y archivo / X. Implementación / XI. Términos y definiciones

Apéndice No. 4 Características de la producción de medicamentos para uso veterinario (excepto medicamentos inmunobiológicos para uso veterinario)

Apéndice No. 5 Características de la producción de medicamentos inmunobiológicos para uso veterinario.

Apéndice No. 6 Producción de gases medicinales.

• I. Principio
• II. Producción de gases como sustancias farmacéuticas.
• III. Producción de gases medicinales.
• IV. Términos y definiciones

Apéndice No. 7 Producción de preparados a base de hierbas medicinales.

• I. Principio
• II. Locales y equipamiento
• III. Documentación
• IV. Control de calidad

Apéndice No. 8 Muestreo de materias primas y materiales de embalaje.

• Texto de la aplicación

Apéndice No. 9 Producción de líquidos, cremas y ungüentos.

• Texto de la aplicación

Apéndice No. 10 Producción de medicamentos en aerosol dosificados bajo presión para inhalación.

• Texto de la aplicación

Apéndice No. 11 Sistemas computarizados

• I. Principio
• II. Requerimientos generales
• III. Etapa del proyecto
• IV. Etapa de operación
• V. Términos y definiciones

Apéndice No. 12 Uso de radiaciones ionizantes en la producción de medicamentos.

• I. Introducción
• II. Responsabilidad / III. Dosimetría
• IV. La validación del proceso
• V. Puesta en funcionamiento de la planta
• VI. Instalaciones
• VII. Proceso tecnológico
• VIII. Documentación
• IX. Control microbiológico

Anexo No. 13 Medicamentos para ensayos clínicos

• I. Principio
• II. Términos y definiciones
• III. Gestión de la calidad / IV. Personal / V. Locales y equipos
• VI. Documentación
• VII. Producción
• VIII. Control de calidad
• IX. Emisión de permiso para lanzar series.
• X. Transporte / XI. Reclamos
• XII. Reseñas y devoluciones / XIII. Destrucción

Apéndice No. 14 Producción de medicamentos obtenidos a partir de sangre o plasma donados.

• I. Términos y definiciones
• II. Área de aplicación (1)
• III. Principios (2)
• IV. Gestión de Calidad (3)
• V. Trazabilidad y actividades realizadas tras la extracción de sangre (4)
• VI. Locales y equipamientos (5)
• VII. Producción (6)
• VIII. Control de calidad (7) / IX. Emisión de permiso para liberar productos intermedios y productos terminados(8) / X. Almacenamiento de muestras de pool de plasma (9) / XI. Eliminación de residuos (10)

Anexo No. 15 Calificación y validación

• I. Principio / II. Planificación de validación
• III. Documentación / IV. Calificación
• V. Validación del proceso
• VI. Validación de Limpieza / VII. Cambio de control
• VIII. Revalidación / IX. Términos y definiciones

Apéndice No. 16 Confirmación por parte de una persona autorizada de la conformidad de una serie de productos para los fines de su liberación.

• I. Alcance / II. Principio
• III. Introducción
• IV. Requerimientos generales
• V. Pruebas y lanzamiento de una serie de productos fabricados en la Federación de Rusia
• VI. Responsabilidades de una persona autorizada.
• VII. Términos y definiciones

Apéndice No. 17 Liberación por parámetros

• I. Principio / II. Liberación según parámetros / III. Liberación por parámetros para productos estériles.
• IV. Términos y definiciones

Apéndice No. 18 Muestras de control y archivo.

• I. Ámbito de aplicación
• II. Principio
• III. Duración del almacenamiento / IV. Número de muestras de control y de archivo.
• V. Condiciones de almacenamiento / VI. Acuerdos
• VII. Muestras de control. Provisiones generales
• VIII. Muestras de archivo. Provisiones generales

no ha entrado en vigor Editorial de 14.06.2013

ORDEN del Ministerio de Industria y Comercio de la Federación de Rusia de 14 de junio de 2013 N 916 "SOBRE LA APROBACIÓN DE NORMAS PARA LA ORGANIZACIÓN DE LA PRODUCCIÓN Y EL CONTROL DE CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS"

Apéndice 1. PRODUCCIÓN DE MEDICAMENTOS ESTÉRILES

I. PRINCIPIO

1. La producción de medicamentos estériles está sujeta a requisitos especiales para minimizar el riesgo de contaminación por microorganismos, partículas y pirógenos. Estas disposiciones dependen de las calificaciones del personal de producción, su formación y actitud hacia el trabajo. Para garantizar la calidad, la producción de productos estériles requiere el cumplimiento de métodos y procedimientos de fabricación cuidadosamente desarrollados y validados. La etapa final de producción o control de productos terminados no es el único medio para garantizar la esterilidad u otros indicadores de la calidad del producto.

2. Los métodos detallados para determinar la limpieza del aire, las superficies y otros objetos de control de microorganismos y partículas están determinados por las leyes reglamentarias de la Federación de Rusia.

3. (1) Los productos estériles deben producirse en áreas limpias, cuyo acceso por parte del personal y (o) la entrada de equipos, materias primas y materiales de embalaje debe realizarse a través de esclusas de aire. Las salas (áreas) blancas deben mantenerse a un nivel de limpieza que cumpla con el nivel de limpieza apropiado y deben recibir aire que haya pasado a través de filtros de eficiencia adecuada.

4. (2) Las diversas operaciones de preparación de componentes, preparación de productos y llenado deben realizarse en áreas separadas dentro del área limpia. Las operaciones tecnológicas se dividen en dos categorías: la primera, cuando el producto se somete a una esterilización final (en embalaje primario), y la segunda, cuando las operaciones en varias o todas las etapas se realizan en condiciones asépticas.

5. (3) Las áreas (salas) limpias para la producción de productos estériles se clasifican de acuerdo con las características requeridas del entorno de producción. Cada operación de producción requiere un cierto nivel de limpieza del entorno de producción en el estado operativo para minimizar el riesgo de contaminación por partículas o microorganismos del producto o materias primas y materiales procesados.

6. Para garantizar el cumplimiento en el estado "operado", las áreas limpias deben diseñarse para proporcionar un nivel específico de limpieza del aire en el estado "equipado".

7. Estado “equipado”: ​​estado en el que la sala blanca está construida y funcionando, el equipo tecnológico está completamente equipado, pero no hay personal.

8. El estado "en funcionamiento" es un estado en el que la sala limpia y el equipo de proceso funcionan en el modo requerido con un número determinado de personal de trabajo.

9. Se deben establecer requisitos para los estados "equipado" y "operativo" para cada sala limpia o complejo de salas limpias.

10. Las áreas (salas) limpias en la producción de medicamentos estériles se dividen en cuatro clases:

Clase A es un área local para la realización de operaciones que representan un alto riesgo para la calidad del producto, en particular, áreas de llenado y taponado, áreas donde se abren ampollas y viales y las conexiones de piezas de equipos se realizan en condiciones asépticas. Como regla general, estas condiciones las proporciona el flujo de aire laminar en el lugar de trabajo. Los sistemas de flujo de aire laminar deben proporcionar una velocidad de aire uniforme en el rango de 0,36 - 0,54 m/s ( significado normativo) sobre una superficie de trabajo ubicada en un área abierta y limpia. El mantenimiento de la laminaridad debe ser probado y validado. En aisladores cerrados y cajas de guantes, se permite el flujo de aire unidireccional a velocidades más bajas;

Clase B es el área que rodea inmediatamente el área Clase A destinada a la preparación y llenado asépticos;

Las clases C y D son áreas limpias para pasos menos críticos en la producción de productos estériles.

11. (4) Las salas limpias y las áreas limpias se clasifican<*>. La confirmación de la clase de limpieza debe estar claramente separada del seguimiento del entorno del proceso. La concentración máxima permitida de partículas de aerosol para cada clase se da en la Tabla No. 1.

Cuadro No. 1

12. (5) Para fines de clasificación en áreas Clase A, el volumen mínimo de aire muestreado no será inferior a 1 m3 para cada punto de muestreo. La Clase A corresponde a la Clase ISO 4.8 para el límite de partículas en el aire de 5,0 micras.

La Clase B (cuando esté equipada) para partículas de aerosol corresponde a la Clase ISO 5 para ambos tamaños de partículas especificados.

La clase C (en condiciones de equipamiento y funcionamiento) en términos del número de partículas de aerosol corresponde a la clase ISO 7 e ISO 8, respectivamente.

La clase D (en estado equipado) corresponde a la clase ISO 8 en cuanto al número de partículas de aerosol.

Para confirmar la clase de pureza, se utiliza una técnica.<*>, que regula tanto el número mínimo de puntos de muestreo como el volumen de muestra, teniendo en cuenta los límites de una clase determinada para el número de partículas del mayor tamaño especificado, así como el método para evaluar los datos obtenidos.

<*>Como referencia: GOST R ISO 14644-1 (EN ISO 14644-1).

13. (6) Para la confirmación de clase, se deben utilizar contadores de partículas portátiles con tubos de muestreo cortos debido a la relativa nivel alto deposición de partículas de 5,0 µm de tamaño en sistemas remotos para muestreo con tubos largos. Para sistemas de flujo de aire unidireccional, se deben utilizar boquillas de muestreo isocinéticas.

14. (7) La confirmación de la clase en el estado operativo podrá realizarse durante la operación o al simular operaciones de trabajo, o al llenar con medios nutritivos, según sea necesario simulando una situación en la que el máximo simulado parámetros válidos llevar a cabo un proceso tecnológico bajo los factores y condiciones más desfavorables (en adelante, el peor de los casos)<*>.

<*>Como referencia: Las instrucciones para realizar pruebas para confirmar el cumplimiento continuo de una clase de limpieza determinada se dan en la norma GOST R ISO 14644-2 (EN ISO 14644-2).

15. (8) Es necesario realizar un seguimiento continuo de las salas y áreas limpias durante su funcionamiento. Los puntos de muestreo para el monitoreo de rutina se seleccionan con base en el análisis de riesgos y los resultados obtenidos de la clasificación de salas blancas y/o áreas limpias.

16. (9) Para áreas Clase A, el monitoreo de partículas debe realizarse continuamente durante todo el proceso crítico, incluido el ensamblaje del equipo. Sujeto a una justificación adecuada, se hace una excepción para los procesos que involucran contaminantes que podrían dañar el contador de partículas o representar un peligro, como organismos vivos o peligros radiológicos. En tales casos, el monitoreo debe llevarse a cabo durante las operaciones normales de instalación del equipo hasta que ocurra un riesgo. También es necesario realizar un seguimiento durante las simulaciones de operación. En áreas de Clase A, el monitoreo debe realizarse con una frecuencia y un volumen de muestras tales que todas las intervenciones, eventos accidentales y cualquier daño al sistema puedan registrarse, y si se excede el límite de advertencia, se pueda generar una alarma. Directamente en el punto de llenado, no siempre es posible demostrar niveles bajos de partículas de 5,0 µm durante el proceso de llenado debido a la formación de partículas o gotas del propio producto.

17. (10) Se recomienda utilizar el mismo sistema para áreas Clase B, aunque la frecuencia de muestreo puede ser menor. La importancia de un sistema de monitoreo de partículas debe estar determinada por la efectividad de la separación entre áreas adyacentes de Clase A y B. En áreas de Clase B, el monitoreo debe realizarse con una frecuencia y un volumen de muestra apropiados que cambien el nivel de contaminación y. Se puede registrar cualquier deterioro en el rendimiento del sistema y, en caso de que se supere el nivel de alarma, se podrían tomar medidas de emergencia.

18. (11) Los sistemas de seguimiento de partículas de aerosol pueden consistir en contadores de partículas independientes, un sistema de puntos de muestreo secuenciales conectados a un único contador de partículas o una combinación de estos dos enfoques. Se deben tener en cuenta los requisitos de tamaño de partículas al seleccionar los sistemas de control. Cuando se utilizan sistemas de muestreo remoto, se debe tener en cuenta la longitud de la tubería y los radios de las curvaturas de la tubería para tener en cuenta la posibilidad de que las partículas se depositen en la tubería. A la hora de elegir un sistema de monitorización también se debe tener en cuenta cualquier riesgo que representen los materiales utilizados en el proceso, como la presencia de microorganismos vivos o fármacos radiactivos.

19. (12) Al usar sistema automático Para el monitoreo continuo, el volumen de muestra generalmente depende de la frecuencia de muestreo del sistema utilizado. El volumen de muestras durante el monitoreo de rutina puede diferir del volumen de muestras durante la calificación de salas limpias y zonas limpias.

20. (13) En las zonas de clase A y B, el control de la concentración de partículas de 5,0 µm es de particular importancia, ya que es una importante herramienta de diagnóstico para la detección temprana de incumplimientos. Ocasionalmente, los recuentos de partículas de 5,0 micrones pueden ser erróneos debido al ruido electrónico, luz extraña, eventos aleatorios y otros factores. Sin embargo, si el contador registra consistente y sistemáticamente una pequeña cantidad de partículas, esto indica la posibilidad de contaminación, lo que requiere investigación. Tales casos pueden indicar de antemano un mal funcionamiento del sistema de ventilación y aire acondicionado, la instalación de llenado o indicar una violación de las reglas durante la instalación u operación del equipo.

21. (14) El recuento de partículas aceptable para las condiciones de equipamiento especificadas en la tabla debería alcanzarse después de un breve período de limpieza de 15 a 20 minutos (valor estándar) en ausencia de personal después de finalizar el trabajo.

22. (15) El seguimiento de las áreas de Clase C y D en condiciones operativas se llevará a cabo de acuerdo con los principios de gestión de riesgos de calidad. Los requisitos del nivel de alarma y del nivel de acción dependerán de la naturaleza de las operaciones que se realicen, pero en todos los casos se debe alcanzar el valor recomendado del "período de limpieza".

23. (16) Otros indicadores, como la temperatura y la humedad relativa, dependen del producto y de la naturaleza de las operaciones realizadas. Estos parámetros no deben afectar los estándares de limpieza establecidos.

24. (17) En la Tabla No. 2, así como en los párrafos 35 a 42 de este Apéndice, se dan ejemplos de operaciones que deben realizarse en áreas con diferentes clases de limpieza.

Cuadro No. 2

25. (18) Al realizar procesos asépticos, el monitoreo microbiológico debe realizarse continuamente utilizando métodos de muestreo por sedimentación y aspiración, muestreo de superficie mediante hisopos y placas de contacto. Los métodos de muestreo utilizados durante el servicio no deben ser perjudiciales para la protección del área. Los resultados del seguimiento deben tenerse en cuenta al revisar el expediente del lote para expedir el permiso de liberación del producto terminado. Después de operaciones críticas, se deben monitorear las superficies y el personal. También se debe realizar un seguimiento microbiológico adicional fuera del proceso, en particular después de la validación, limpieza y desinfección del sistema.

Cuadro No. 3

27. (20) Con base en los resultados del monitoreo de partículas y microorganismos, se deben establecer límites apropiados: nivel de alarma y nivel de acción. Los procedimientos operativos deben describir las acciones correctivas si se exceden estos límites.

28. (21) El uso de tecnología de contención minimiza la intervención humana en las áreas de producción, lo que resulta en una reducción significativa del riesgo de contaminación microbiana de productos fabricados asépticamente desde el entorno de producción. Existen muchos tipos de aisladores y dispositivos de transferencia. El aislador y sus componentes deben diseñarse de tal manera que en el área correspondiente sea posible calidad requerida aire. Los aisladores fabricados con diferentes materiales son más o menos susceptibles a daños en el aislamiento y a la despresurización. Los dispositivos de transferencia pueden variar desde diseños de puerta simple o doble hasta sistemas completamente sellados que incluyen dispositivos de esterilización.

29. (22) La transferencia de materiales dentro y fuera del aislador es una de las mayores fuentes potenciales de contaminación. Normalmente, el espacio dentro del aislador es un área limitada para operaciones que plantean altos riesgos para la calidad del producto. Al mismo tiempo, se supone que es posible que no haya un flujo de aire laminar en el área de trabajo de todos estos dispositivos.

30. (23) Los requisitos de pureza del aire en el entorno que rodea al aislador dependen del diseño del aislador y su finalidad. La pureza de este ambiente debe controlarse y debe ser al menos Clase D para producción aséptica.

31. (24) Los aisladores sólo podrán ponerse en servicio después de que se haya llevado a cabo la validación adecuada. La validación debe considerar todos los factores críticos de la tecnología del aislador, particularmente la calidad del aire dentro y fuera del aislador, los procedimientos de desinfección del aislador, los procesos de transferencia y la integridad del aislador.

32. (25) Debería llevarse a cabo un control continuo, incluidas pruebas frecuentes del sellado del aislador y de los conjuntos guante-manga.

33. (26) El dispositivo de soplado, llenado y sellado es un dispositivo de diseño especial, donde en un complejo automático, durante un ciclo tecnológico continuo, se forman paquetes a partir de gránulos termoplásticos, que se llenan con el producto y se sellan. Un dispositivo de soplado, llenado y sellado utilizado en procesamiento aséptico y que tenga una zona de Clase A con flujo de aire efectivo puede instalarse en al menos una zona de Clase C, siempre que se use ropa utilizada en la Clase A y/o en las zonas B. La producción. El ambiente en el estado equipado debe cumplir con los estándares establecidos para partículas y microorganismos, y en el estado operativo, solo para microorganismos. Los equipos de soplado, llenado y sellado utilizados en la producción de productos esterilizados terminalmente deben instalarse al menos en un área Clase D.

34. (27) Teniendo en cuenta las características de esta tecnología, es necesario prestar especial atención a:

diseño y calificación de equipos;

validación y reproducibilidad de procesos de limpieza in situ y esterilización in situ;

El espacio de la sala blanca, que es el entorno de producción de los equipos allí alojados;

formación y vestimenta de los operadores;

Actividades en el área crítica del equipo, incluyendo la realización de conexiones y montaje en condiciones asépticas previo al llenado.

35. (28) La preparación de los componentes del embalaje primario y otros materiales y la producción de la mayoría de los productos deben realizarse en entorno de producción, al menos Clase D, para proporcionar un nivel suficientemente bajo de riesgos de contaminación por partículas y microorganismos para que sea adecuado para filtración y esterilización. Si la contaminación microbiana supone un riesgo alto o especial para el producto (particularmente cuando el producto es un buen caldo de cultivo para el crecimiento de microorganismos o va precedido de un largo período de tiempo para la esterilización, o el proceso se lleva a cabo principalmente en recipientes abiertos) , la preparación debe realizarse en un ambiente de clase C.

36. (29) El llenado de los productos que se van a esterilizar terminalmente debe realizarse en un entorno de producción de al menos Clase C.

37. (30) Cuando exista un mayor riesgo de contaminación del producto procedente del entorno del proceso, en particular cuando las operaciones de llenado sean lentas o los envases tengan la boca ancha o deban mantenerse abiertos durante más de unos segundos antes de sellar, el llenado debe realizarse en un entorno de clase A, al menos clase C. La preparación y envasado de ungüentos, cremas, suspensiones y emulsiones antes de la esterilización final deben realizarse, por regla general, en un entorno de producción de clase C.

38. (31) La manipulación de los componentes del embalaje primario y otros materiales después de la limpieza debe realizarse en un entorno de trabajo de al menos Clase D. El procesamiento de materias primas y componentes estériles, a menos que se proporcione una esterilización adicional o una filtración esterilizante, debe realizarse en el área de trabajo Clase A con ambiente de producción Clase B.

39. (32) La preparación de soluciones que estén sujetas a filtración esterilizante durante el proceso debe realizarse en un entorno de producción de Clase C. Si no se realiza filtración esterilizante, entonces se debe realizar la preparación de materiales y la producción de productos. en un área de trabajo Clase A con un entorno de producción Clase B.

40. (33) El procesamiento y llenado de productos preparados asépticamente debe realizarse en un área de trabajo de Clase A con un entorno de proceso de Clase B.

41. (34) La transferencia de paquetes de productos primarios parcialmente sellados, como productos liofilizados, antes de completar el proceso de taponado debe realizarse ya sea en un área Clase A ubicada en un ambiente de fabricación Clase B o en contenedores de transferencia sellados en una Clase B entorno de fabricación.

42. (35) La preparación y llenado de ungüentos, cremas, suspensiones y emulsiones estériles debe realizarse en un área de Clase A ubicada en un entorno de fabricación de Clase B si el producto se encuentra en recipientes abiertos y no se somete posteriormente a filtración esterilizante.

43. (36) En las zonas limpias sólo se permite el número mínimo de personal requerido, lo cual es especialmente importante para la producción aséptica. Las inspecciones y operaciones de control, cuando sea posible, deberían realizarse fuera de zonas limpias.

44. (37) Todo el personal (incluido el personal de limpieza y mantenimiento) que trabaje en dichas áreas debería recibir formación periódica sobre la producción adecuada de productos estériles, incluidas la higiene y la microbiología básica. Si es necesario que personas no autorizadas que no hayan recibido dicha capacitación (por ejemplo, constructores contratados o ajustadores de equipos) estén en una sala limpia, entonces estas personas deben recibir instrucciones detalladas y ser estrictamente supervisadas.

45. (38) La entrada a áreas de producción estériles por parte del personal que trabaja con materias primas de tejidos animales o cultivos microbianos que no se utilizan en el proceso actual se permite solo si el personal sigue los procedimientos de entrada establecidos.

46. ​​​​(39) Es necesario cumplir con los requisitos de higiene y limpieza personal. Se debe instruir al personal involucrado en la producción de medicamentos estériles para que informe cualquier circunstancia que pueda causar la liberación de cantidades o tipos inaceptables de contaminantes; Cuando se presenten tales circunstancias, periódicamente exámenes médicos empleados. Las acciones a tomar con respecto al personal que pueda ser una fuente de contaminación microbiana deben ser determinadas por una persona designada con la autoridad necesaria.

47. (40) Está prohibido usar relojes de pulsera, joyas o cosméticos en áreas limpias.

48. (41) El vestirse y lavarse deben realizarse de acuerdo con las instrucciones aprobadas por el fabricante diseñadas para minimizar el riesgo de contaminación de la ropa del área limpia o de introducción de contaminantes en la ropa del área limpia.

49. (42) La ropa y su calidad deben corresponder proceso tecnológico y la clase del área de trabajo. Debe usarse de tal manera que se proteja el producto de la contaminación.

50. (43) A continuación se proporciona una descripción de la vestimenta requerida para cada clase de limpieza de la habitación:

Clase D: Deben estar cubiertos el cabello, la barba y el bigote (si lo hubiera). Debe usar regular traje protector y zapatos o cubrezapatos adecuados. Se deben tomar medidas adecuadas para evitar cualquier contaminación del área limpia desde el exterior;

Clase C: Deben estar cubiertos cabello, barba y bigote (si lo hubiera). Debes llevar un mono o traje pantalón que se ajuste bien a las muñecas y que tenga cuello alto, así como zapatos o cubrezapatos adecuados. Prácticamente no deben desprenderse fibras ni partículas de la ropa y los zapatos;

Clase A/B: El casco debe cubrir completamente el cabello, la barba y el bigote (si lo hubiera), y debe insertarse en el cuello del traje, y se debe usar una mascarilla para evitar la propagación de gotas. También se deben utilizar guantes de goma o plástico debidamente esterilizados y sin polvo y calzado esterilizado o desinfectado. Los bordes inferiores de las perneras del pantalón deben estar metidos en los zapatos y las mangas de la ropa, dentro de los guantes. La ropa protectora prácticamente no debe liberar fibras ni partículas y debe atrapar las partículas liberadas por el cuerpo.

51. (44) Se prohíbe llevar ropa de calle a los vestuarios que conducen a las áreas Clase B y C. Cada empleado en un área Clase A/B debe recibir ropa protectora limpia y esterilizada (esterilizada o adecuadamente desinfectada) para cada trabajo. cambio. . Los guantes deben desinfectarse periódicamente durante el trabajo. Se deberán cambiar mascarillas y guantes al menos en cada turno.

52. (45) La ropa para salas blancas debe limpiarse y tratarse de forma que no provoque contaminación posterior. Estas operaciones deben realizarse de acuerdo con las instrucciones aprobadas. Para preparar este tipo de ropa, es aconsejable disponer de lavanderías separadas. El procesamiento inadecuado de la ropa daña las fibras del tejido, aumentando el riesgo de separación de partículas.

53. (46) En las zonas limpias, todas las superficies expuestas deben ser lisas, impermeables y sin daños para minimizar la formación y acumulación de partículas o microorganismos, y para permitir el uso repetido de agentes de limpieza y, si es necesario, desinfectantes.

54. (47) Para reducir la acumulación de polvo y facilitar la limpieza, las habitaciones deben estar libres de huecos que no se puedan limpiar y tener la menor cantidad posible de bordes, estantes, armarios y equipos que sobresalgan. Las puertas deben diseñarse sin huecos que sean inaccesibles para la limpieza; no es aconsejable utilizar puertas correderas.

55. (48) falsos techos Deben sellarse para evitar la entrada de contaminantes desde el espacio que se encuentra encima de ellos.

56. (49) La instalación de tuberías, conductos de aire y otros equipos debe realizarse de tal manera que no queden huecos ni aberturas sin cerrar, ni superficies que no sean accesibles para la limpieza.

57. (50) Los fregaderos y desagües están prohibidos en áreas Clase A y B utilizadas para procesamiento aséptico. En otras áreas, es necesario prever una rotura de chorro entre el equipo y la tubería de alcantarillado (embudo). Los desagües del piso en salas blancas de clase inferior deben estar provistos de sifones o trampas para evitar el reflujo.

58. (51) Los vestuarios deberían diseñarse como esclusas de aire y utilizarse para proporcionar separación física etapas diferentes cambios de ropa y así minimizar la contaminación de la ropa protectora por microorganismos y partículas. Deben fluir eficazmente con aire filtrado. La zona antes de salir de la habitación (local) para cambiarse de ropa, cuando esté equipada, debe tener la misma clase de limpieza que la zona a la que conduce. En algunos casos es recomendable disponer de vestuarios separados para la entrada y salida de las zonas limpias. Como regla general, las instalaciones para el lavado de manos solo deben estar al inicio de los vestuarios.

59. (52) Ambas puertas de la esclusa de aire no se pueden abrir al mismo tiempo. Deberá estar operativo un sistema de bloqueo o un sistema de aviso visual y/o sonoro para evitar que se abra más de una puerta al mismo tiempo.

60. (53) El suministro de aire filtrado debe mantener un diferencial de presión positivo en relación con las áreas de proceso de clase inferior en todas las condiciones operativas, y el flujo de aire debe ser eficiente alrededor del área. Las habitaciones contiguas con diferentes grados de limpieza deben tener una diferencia de presión de 10 a 15 Pa (valor estándar). Se debe prestar especial atención a proteger el área de mayor riesgo para la calidad del producto, es decir, el entorno de producción al que están expuestos directamente el producto o los componentes limpiados en contacto con el producto. Se permiten variaciones en cuanto al suministro de aire y a las diferencias de presión que puedan ser necesarias debido a la presencia de determinados materiales, en particular virus o materiales bacterianos patógenos, altamente tóxicos, radiactivos o vivos o sus preparaciones. Algunas operaciones pueden requerir la descontaminación de instalaciones y equipos y el tratamiento del aire extraído del área limpia.

61. (54) Es necesario confirmar que la dirección del flujo de aire no plantea un riesgo de contaminación del producto, incluida la garantía de que el flujo de aire no transporta partículas emitidas por Personal de servicio, la operación o equipo que se realiza.

62. (55) Debería preverse un sistema de alerta de emergencia en caso de fallo del sistema de ventilación. Si la diferencia de presión entre dos habitaciones es crítica, se deben instalar sensores de presión diferencial entre ellas. Los valores de caída de presión deben registrarse o documentarse periódicamente.

63. (56) No se permitirá que una cinta transportadora pase a través de una partición que separa un área de Clase A o B de un área de producción de aire de menor pureza a menos que la propia cinta esté sujeta a esterilización continua (por ejemplo, en un túnel de esterilización).

64. (57) Se recomienda que los equipos, accesorios (conexiones) y áreas de servicio se diseñen e instalen de manera que los trabajos en el equipo, su mantenimiento y reparaciones puedan realizarse fuera del área limpia. Si es necesaria la esterilización, deberá realizarse después de que el equipo haya sido ensamblado lo más completamente posible.

65. (58) Si el mantenimiento del equipo se ha realizado dentro de un área limpia y se han violado los estándares requeridos de limpieza y/o asepsia durante este trabajo, entonces el área debe limpiarse, desinfectarse y/o esterilizarse (lo que corresponda). ) hasta que se reanude el proceso.

66. (59) Las plantas de tratamiento de agua y los sistemas de distribución deben diseñarse, construirse y explotarse de modo que garanticen un suministro fiable de agua de calidad adecuada. No pueden operarse más allá de su capacidad diseñada. El agua para inyección debe producirse, almacenarse y distribuirse de forma que se impida el crecimiento de microorganismos, por ejemplo haciéndola circular constantemente a temperaturas superiores a 70 °C.

67. (60) Todos los equipos, como esterilizadores, sistemas de filtración y tratamiento de aire, filtros de aire y gas, sistemas de tratamiento, recepción, almacenamiento y distribución de agua, deben estar sujetos a validación y mantenimiento rutinario. mantenimiento, y su nueva puesta en servicio deberá ser autorizada por persona que tenga la autoridad correspondiente.

68. (61) El saneamiento de zonas limpias es especialmente importante. Las áreas deben limpiarse minuciosamente de acuerdo con las instrucciones aprobadas por el fabricante. Cuando se realiza la desinfección se deben utilizar varios tipos de desinfectantes. Para detectar el desarrollo de cepas de microorganismos resistentes, es necesario un seguimiento regular.

69. (62) Debe controlarse la pureza microbiológica de los detergentes y desinfectantes. Sus soluciones deben conservarse en recipientes (recipientes) previamente limpios y almacenarse únicamente para plazos establecidos, a excepción de aquellas soluciones que estén esterilizadas. Los limpiadores y desinfectantes utilizados en áreas Clase A y B deben estar esterilizados antes de su uso.

70. (63) La fumigación de zonas limpias puede resultar útil para reducir la contaminación microbiana en zonas inaccesibles.

71. (64) En todas las etapas de la producción, incluidas las anteriores a la esterilización, deben tomarse medidas para minimizar la contaminación.

72. (65) No está permitida la producción de medicamentos de origen microbiológico ni su llenado en superficies utilizadas para la producción de otros medicamentos. Las vacunas que contienen microorganismos muertos o extractos bacterianos, después de su inactivación, pueden envasarse en las mismas instalaciones que otras vacunas estériles. medicamentos.

73. (66) La validación de los procesos realizados en condiciones asépticas debe incluir la simulación del proceso utilizando medios de cultivo (carga de medios). El medio de cultivo debe seleccionarse teniendo en cuenta la forma farmacéutica del fármaco, así como la selectividad, transparencia, concentración e idoneidad del medio de cultivo para la esterilización.

74. (67) El modelado de procesos debe simular fielmente el proceso de fabricación aséptica en serie e incluir sus pasos críticos secuenciales. También es necesario considerar las diversas intervenciones que pueden ocurrir durante el proceso de producción normal, así como las situaciones del “peor de los casos”.

75. (68) La simulación del proceso para la validación inicial debe incluir tres pruebas satisfactorias consecutivas para cada turno de operador. Luego deben repetirse a intervalos específicos y después de cualquier cambio significativo en el sistema, equipo, proceso o número de turnos de HVAC. Las pruebas de simulación de procesos deben repetirse dos veces al año para cada turno de operador y cada proceso.

76. (69) El número de contenedores (envases primarios) destinados a envasar medios de cultivo debe ser suficiente para garantizar una evaluación fiable. En el caso de lotes pequeños, el número de recipientes para envasar los medios de cultivo debe corresponder, como mínimo, al tamaño del lote del producto. Es necesario luchar por la ausencia de crecimiento microbiano y se aplican las siguientes normas:

A) si se llenaron menos de 5.000 unidades de producto, no debe quedar ni una sola unidad contaminada;

B) si surtió de 5.000 a 10.000 unidades de producto, entonces:

una (1) unidad contaminada justifica la investigación y el reenvasado de los medios de cultivo;

dos (2) unidades contaminadas: investigación de la causa y revalidación en curso;

c) si se llenaron más de 10.000 unidades, entonces:

un (1) artículo contaminado justifica una investigación de causa;

dos (2) unidades contaminadas - investigación de causa y revalidación en curso.

77. (70) Para cualquier número de contenedores de medios de cultivo primarios, los casos ocasionales de contaminación microbiana pueden indicar la presencia de niveles bajos de contaminantes y deben investigarse. Si se detecta una contaminación microbiana significativa, se debe considerar el posible impacto en la esterilidad de los lotes liberados desde la última prueba de llenado de medios exitosa.

78. (71) Es necesario garantizar que cualquier validación no suponga un riesgo para los procesos.

79. (72) El suministro de agua, los equipos de tratamiento de agua y el agua preparada están sujetos a controles periódicos para detectar la presencia de contaminantes químicos y biológicos y casos necesarios para endotoxinas. Los resultados del seguimiento y cualquier medida adoptada deben documentarse.

80. (73) En áreas limpias, especialmente durante los procesos de fabricación asépticos, la actividad del personal debe mantenerse al mínimo y los movimientos deben medirse y controlarse para evitar la liberación excesiva de partículas y microorganismos debido al aumento actividad física. Temperatura y humedad ambiente No debe ser muy alto para no generar molestias, teniendo en cuenta las propiedades de la ropa utilizada.

81. (74) La contaminación microbiana de las materias primas y los materiales debe ser mínima. Las especificaciones para ellos deben incluir requisitos de pureza microbiológica.

82. (75) En las zonas limpias debe minimizarse la presencia de recipientes y materiales de los que puedan separarse las fibras.

83. (76) Deben tomarse medidas para evitar la contaminación por partículas de los productos acabados.

84. (77) Una vez finalizado el proceso de limpieza, los componentes, contenedores y equipos deben manipularse de forma que no vuelvan a contaminarse.

85. (78) Los intervalos de tiempo entre el lavado, secado y esterilización de componentes, contenedores y equipos, y entre su esterilización y su uso posterior, deben mantenerse al mínimo y limitarse en el tiempo según las condiciones de almacenamiento.

86. (79) El tiempo entre el inicio de la preparación de la solución y su esterilización o filtración esterilizante debe ser mínimo. Para cada tipo de producto, es necesario establecer un tiempo máximo permitido, teniendo en cuenta su composición y orden establecido almacenamiento

87. (80) Los niveles de contaminación microbiana deben controlarse antes de la esterilización. Se deben establecer límites operativos de contaminación inmediatamente antes de la esterilización que estén relacionados con la eficacia del método utilizado. El nivel de contaminación microbiana debe cuantificarse para cada lote de productos tanto envasados ​​asépticamente como esterilizados terminalmente. Si se establecen parámetros de esterilización más estrictos para los medicamentos esterilizados terminalmente, el nivel de contaminación microbiana sólo podrá controlarse a intervalos programados adecuados. Cuando se utilizan sistemas de liberación parametrizados, la determinación de la contaminación microbiana debe realizarse lote por lote y considerarse como una prueba durante el proceso. Si es necesario, se deben controlar los niveles de endotoxinas. Todas las soluciones, especialmente los líquidos de infusión de gran volumen, deben someterse a filtración esterilizante, si es posible, inmediatamente antes del llenado.

88. (81) Los componentes, contenedores, equipos y cualquier otro elemento necesario en un área limpia, especialmente cuando se trabaja en condiciones asépticas, deben esterilizarse y transferirse allí a través de un esterilizador de pared con acceso bidireccional u otros medios. que previenen la contaminación. Los gases no inflamables deben pasar por filtros que retengan los microorganismos.

89. (82) La eficacia de cualquier proceso nuevo debe demostrarse mediante una validación, que debe repetirse periódicamente de acuerdo con un plan basado en un cronograma, y ​​cualquier cambio significativo en el proceso o el equipo.

90. (83) Todos los procesos de esterilización deben ser validados. Se requiere especial atención si el método de esterilización utilizado no se describe en Farmacopea estatal Federación de Rusia o se utiliza para un producto que no es una simple solución acuosa o aceitosa. El método preferido es la esterilización térmica. En cualquier caso, el método de esterilización deberá ajustarse a la licencia de producción y al expediente de registro.

91. (84) Antes de seleccionar cualquier proceso de esterilización, se debe demostrar mediante mediciones físicas y, si es posible, indicadores biológicos, que es adecuado para el producto y eficaz para lograr condiciones necesarias Esterilización en todas las partes de cada tipo de carga. La validación del proceso debe repetirse en intervalos programados, pero al menos una vez al año, y siempre si se realizan cambios significativos en el equipo. Se deben mantener registros de los resultados.

92. (85) Para una esterilización eficaz, todo el material debe someterse al tratamiento necesario y el proceso debe organizarse de forma que se garantice que se alcance la eficacia deseada.

93. (86) Deben desarrollarse y validarse métodos de carga para todos los procesos de esterilización.

94. (87) El uso de indicadores biológicos sólo debe considerarse como un método adicional de seguimiento de la esterilización. Los indicadores biológicos deben almacenarse y utilizarse de acuerdo con las instrucciones del fabricante y su calidad debe controlarse mediante métodos de control positivo. Cuando se utilizan indicadores biológicos, se deben tomar medidas estrictas para evitar la contaminación microbiana de los propios indicadores.

95. (88) Deben definirse claramente medidas para garantizar la separación de los productos esterilizados y no esterilizados. Cada canasta, bandeja u otro recipiente para producto o componentes debe estar claramente etiquetado con el nombre del material, número de lote y si ha sido esterilizado o no. Si es necesario, se pueden utilizar indicadores como la cinta de autoclave para indicar si un lote (o parte de un lote) se ha sometido al proceso de esterilización, pero no proporcionan evidencia confiable de si el lote es verdaderamente estéril.

96. (89) Se deben compilar registros para cada ciclo de esterilización y deben aprobarse como parte del proceso de liberación del lote.

97. (90) Cada ciclo de esterilización térmica debe registrarse como un diagrama de tiempo-temperatura a una escala suficientemente grande o registrarse utilizando otro equipo apropiado que tenga la exactitud y precisión necesarias. La ubicación de los sensores de temperatura utilizados para el monitoreo y/o registro se determinará durante la validación y, si es necesario, también se verificará con otro sensor de temperatura independiente ubicado en la misma ubicación.

98. (91) Pueden utilizarse indicadores químicos y biológicos, pero no deben sustituir a las mediciones físicas.

99. (92) Se debe dejar tiempo suficiente para que toda la carga alcance la temperatura requerida antes de que comience el tiempo de esterilización. Este período debe determinarse para cada tipo de carga que se esté esterilizando.

100. (93) Después de completar la fase de alta temperatura de un ciclo de esterilización por calor, se deben tomar precauciones para evitar la contaminación de la carga esterilizada durante el enfriamiento. Cualquier refrigerante o gas que entre en contacto con el producto debe esterilizarse a menos que se excluyan los envases con fugas y se proporcione evidencia.

101. (94) Al esterilizar con vapor se debe controlar la temperatura y la presión. Se recomienda que los controles sean independientes de los dispositivos de monitoreo y registro. Si se utilizan sistemas automáticos de control y monitoreo para este propósito, deben validarse para garantizar que cumplan con los requisitos críticos del proceso. Las violaciones durante el proceso deben ser registradas por el sistema y bajo la supervisión del operador. Durante el proceso de esterilización, las lecturas del sensor de temperatura independiente deben compararse constantemente con los datos del gráfico del dispositivo de registro. Para los esterilizadores que tienen un drenaje en el fondo de la cámara, puede ser necesario registrar la temperatura en este punto durante todo el ciclo de esterilización. Si el ciclo de esterilización incluye un paso de vacío, entonces es necesario revisar periódicamente la cámara para detectar fugas.

102. (95) Los artículos a esterilizar que no estén en recipientes sellados deben envolverse en un material que permita el paso del aire y el vapor pero que impida la recontaminación de los artículos después de la esterilización. Es necesario asegurar el contacto de todas las partes de la carga con el agente esterilizante a la temperatura y tiempo especificados.

103. (96) Es necesario garantizar que se utilice vapor para la esterilización. de calidad adecuada, no contiene cantidades tales de impurezas que puedan causar contaminación de productos o equipos.

104. (97) Durante la esterilización por calor seco, se debe proporcionar circulación de aire dentro de la cámara y mantenimiento. presión demasiada para evitar que entre aire no esterilizado. El aire que entra debe pasar por filtros de alta eficiencia (filtro HEPA). Si la esterilización implica la eliminación de pirógenos, entonces se deben realizar pruebas específicas de endotoxinas como parte de la validación.

105. (98) La esterilización por radiación se utiliza principalmente para la esterilización de materiales y productos sensibles al calor. Muchos medicamentos y algunos materiales de embalaje son sensibles a las radiaciones ionizantes, por lo que este método sólo es aceptable cuando no hay influencia dañina para productos. Generalmente, la irradiación ultravioleta no es un método de esterilización aceptable.

106. (99) Durante el proceso de esterilización, se debe realizar la medición de la dosis absorbida. radiación ionizante. Para ello conviene utilizar dosímetros cuyas lecturas no dependan de la tasa de dosis de radiación utilizada, sino que proporcionen un registro cuantitativo de la dosis de radiación absorbida por el propio producto. Los dosímetros deben colocarse entre la carga en cantidad suficiente y a distancias suficientemente cercanas entre sí para garantizar que haya dosímetros disponibles en todas las áreas expuestas a la radiación. Los dosímetros de plástico deben utilizarse únicamente dentro del período de validez de su calibración. Las lecturas del dosímetro deben tomarse dentro de un corto período de tiempo después de la exposición.

107. (100) Como medio control adicional Se pueden utilizar indicadores biológicos.

108. (101) Los procedimientos de validación deben garantizar que se tengan en cuenta los efectos de las diferentes densidades de envasado de los productos esterilizados.

109. (102) Los procedimientos de manipulación de materiales deberían evitar la confusión entre materiales irradiados y no irradiados. Se deben aplicar indicadores de color sensibles a la radiación a cada bulto para distinguir entre bultos irradiados y no irradiados.

110. (103) La dosis total de radiación absorbida debe acumularse durante el tiempo asignado al proceso de esterilización.

111. (104) Este método sólo puede utilizarse cuando sea imposible utilizar otro método. Durante la validación del proceso se debe comprobar que no existe ningún efecto dañino sobre el producto, y que las condiciones y tiempo previstos para la desgasificación son tales que la cantidad de gas residual y productos de reacción estarán dentro de los límites aceptables establecidos para este tipo de producto. o materiales.

112. (105) El contacto directo entre el gas y los microorganismos es esencial. Se deben tomar precauciones contra la inclusión de microorganismos en el material (por ejemplo, cristales o proteínas secas). El tipo y la cantidad de materiales de embalaje pueden afectar significativamente el proceso.

113. (106) Antes del tratamiento con gas, debe garantizarse que la humedad y la temperatura de los materiales corresponden a los requisitos del proceso. El tiempo necesario para ello debería ser el mínimo posible.

114. (107) Cada ciclo de esterilización debe controlarse utilizando indicadores biológicos apropiados, cantidad requerida que debe distribuirse uniformemente por toda la carga. La información obtenida en este caso deberá formar parte del expediente del lote de productos terminados.

115. (108) Se deben llevar registros de cada ciclo de esterilización indicando el momento en que se completó el ciclo, la presión, temperatura y humedad en la cámara durante el proceso, y la concentración y cantidad total de gas utilizado. La presión y la temperatura deben registrarse durante todo el ciclo en un gráfico. Estos registros deberán formar parte del expediente del lote de producto terminado.

116. (109) La carga después de la esterilización debe almacenarse en condiciones controladas y ventiladas para garantizar que el gas residual y los productos de reacción se reduzcan al límite especificado. Este proceso debe ser validado.

117. (110) La filtración esterilizante no es condición suficiente para la esterilización si es posible esterilizar el producto en el embalaje final. El método preferido es la esterilización por vapor. Si los productos no se pueden esterilizar en el paquete final, las soluciones o líquidos se pueden filtrar a través de un filtro estéril con un tamaño de poro nominal de 0,22 µm (o menos) o un filtro con capacidad de retención microbiana similar en recipientes preesterilizados. Estos filtros pueden eliminar la mayoría de las bacterias y mohos, pero no todos los virus o micoplasmas. Por tanto, se debe considerar la posibilidad de complementar el proceso de filtración con un cierto grado de tratamiento térmico.

118. (111) Debido al riesgo adicional potencial asociado con la filtración de esterilización en comparación con otros procesos de esterilización, se recomienda la filtración repetida a través de un filtro de esterilización adicional para retener los microorganismos inmediatamente antes del envasado. La filtración esterilizante final debe realizarse lo más cerca posible del lugar de llenado.

119. (112) Deben utilizarse filtros con una mínima separación de fibras.

120. (113) Antes de su uso e inmediatamente después de su uso, la integridad del filtro esterilizante debe verificarse mediante un método como el punto de burbuja, el flujo de difusión o la prueba de presión. La validación debe determinar el tiempo necesario para filtrar un volumen determinado de solución y la caída de presión a través del filtro. Cualquier desviación significativa de los parámetros especificados durante la producción en curso debe registrarse e investigarse. Los resultados de estos controles deberán incluirse en el expediente del lote del producto. La integridad de los filtros críticos de gas y aire debe confirmarse inmediatamente después de su uso. La integridad de otros filtros debe confirmarse a intervalos apropiados.

121. (114) No está permitido utilizar el mismo filtro durante más de un día laborable, salvo que se haya validado la posibilidad de un uso más prolongado.

122. (115) El filtro no debe afectar al producto reteniendo sus ingredientes ni liberando ninguna sustancia en él.

123. (116) Los viales parcialmente sellados, una vez finalizada la liofilización, deben conservarse en un área de Clase A hasta que finalmente se tapen.

124. (117) Los contenedores (envases primarios) deben sellarse utilizando métodos adecuados que hayan sido validados. Cuando se utiliza un método de sellado, por ejemplo, ampollas de vidrio o plástico, todos los productos están sujetos a un control de integridad del 100%. En otros casos, el control de la integridad del producto debe realizarse utilizando métodos establecidos.

125. (118) El sistema de cierre para viales llenados en condiciones asépticas no está completamente intacto hasta que la tapa de aluminio se enrosca (enrolla) sobre el vial tapado. En este sentido, el engarzado del tapón después de taparlo con un tapón debe realizarse lo antes posible.

126. (119) Dado que al engarzar las tapas se pueden soltar un gran número de Partículas mecánicas, el equipo de engarzado debe colocarse por separado y equiparse con un sistema de escape de aire.

127. (120) El prensado de los viales se puede realizar como parte del proceso aséptico utilizando tapas esterilizadas o en un ambiente de sala limpia fuera del área aséptica. En este último caso, los viales deben protegerse mediante un área Clase A hasta que salgan del área aséptica, y posteriormente los viales tapados deben protegerse mediante un suministro de aire limpio Clase A hasta que se engarcen los tapones sobre los mismos.

128. (121) Los viales sin tapón o con el tapón desplazado deben retirarse antes de engarzar el tapón. Si se requiere intervención humana al engarzar los tapones, se debe utilizar la tecnología adecuada para evitar el contacto directo con los viales y minimizar la contaminación microbiana.

129. (122) Un remedio eficaz La protección puede ser barreras o aisladores que restringen el acceso a área de trabajo, proporcionando las condiciones requeridas y minimizando el acceso humano directo a la operación de engarzado.

130. (123) Los envases primarios sellados al vacío (envases al vacío) deben someterse a pruebas para determinar la retención del vacío después de un período de tiempo predeterminado.

131. (124) El embalaje primario de los productos para administración parenteral debe comprobarse individualmente (pieza por pieza) para detectar la presencia de inclusiones extrañas u otras inconsistencias en la calidad. La inspección visual debe realizarse en los niveles de iluminación establecidos y en el fondo del campo de trabajo. Es necesario comprobar periódicamente la visión de los operadores que realizan la inspección visual (si los operadores utilizan gafas, la prueba de visión se realiza con gafas). Durante la inspección visual de los productos, se recomienda organizar descansos frecuentes en el trabajo de los operadores. Cuando se utilizan otros métodos de control, se debe validar el proceso de control y verificar periódicamente el estado del equipo. Los resultados de la inspección visual deben documentarse.

132. (125) Las pruebas de esterilidad de los productos acabados deben considerarse únicamente como el último paso de la serie. actividades de control garantizando la esterilidad. El procedimiento de prueba de esterilidad debe validarse para cada producto.

133. (126) En los casos en que se haya obtenido permiso para la producción de productos estériles de acuerdo con los parámetros (Apéndice No. 17 de este Reglamento), se debe prestar especial atención a la validación y control de todo el proceso tecnológico.

134. (127) La muestra de muestras de producto tomadas para las pruebas de esterilidad debe ser representativa de todo el lote y debe incluir muestras tomadas de aquellas partes del lote que se espera que tengan el mayor riesgo de contaminación, en particular:

A) (a) para productos envasados ​​en condiciones asépticas, las muestras incluirán los contenedores (envases primarios) llenados al principio y al final de la producción del lote y después de cualquier intervención importante;

b) (b) Para productos que han sido esterilizados térmicamente en el embalaje final, se debe considerar tomar muestras de las partes potencialmente más frías de la carga.

Apéndice No. 2
a las Normas de la organización
control de producción y calidad
medicamentos