Dokumentatsioon. Dokumendid Tellige 916 ravimit

TOOTMISE HEA TAVA TUNNUSTAMISE KOHTA(Registreeritud Venemaa justiitsministeeriumis 10.09.2013 nr 29938)

• 
  Märkus saidi administratsioonile: me ei postitanud tellimuse täisteksti; soovi korral on selle hõlpsasti leitav ConsultantPlusi veebisaidilt. Kliiniliste uuringute ravimeid käsitletakse ainult 13. lisas.

Lisa N 13

reeglite kohta

tööstuspraktika
KLIINILISE UURIMISE NIMETUSED
I. PÕHIMÕTE
1. Kliiniliste uuringute ravimid peavad olema toodetud vastavalt nendele Määrused ning võttes arvesse asjakohaste normatiivaktide sätteid Venemaa Föderatsioon sõltuvalt ravimi väljatöötamise staadiumist. Töömeetodid peaksid olema paindlikud, et võimaldada muutusi, kui teadmised protsessist suurenevad, ja need peaksid olema kooskõlas ravimitoodete väljatöötamise etapiga.

2. Kliinilistes uuringutes võivad osalevatel patsientidel olla lisariskid võrreldes litsentseeritud ravimeid kasutavate patsientidega.

3. Nende rakendamine Reeglitest Uuringuravimite tootmise eesmärk on kõrvaldada riskid patsientidele, samuti tagada, et kliiniliste uuringute tulemusi ei mõjutaks ravimi ebapiisav ohutus, kvaliteet või efektiivsus, mis tuleneb sobimatu tootmise tulemustest.

4. Samamoodi on nende nõuete eesmärk tagada sama uuritavate ravimite järjepidevus partiide kaupa, mida kasutatakse ühes või erinevas kliinilises uuringus, samuti dokumenteerimine ja sellise ravimi väljatöötamisprotsessi muutuste põhjendused.

5. Uuringuravimite tootmine on registreeritud ravimite tootmisega võrreldes keerukam, kuna selleks ei ole kehtestatud protseduure, kliiniliste uuringute skeemides on erinevusi ja seetõttu pakendamise erinevad nõuded, vajadus randomiseerimise järele. ja kodeerimine (maskeerimine, "pimemeetodi" kasutamine), samuti ristsaastumise ja ravimite segamise kõrge riski tõttu. Lisaks võivad andmed ravimi efektiivsuse ja toksilisuse kohta olla puudulikud, protsessi valideerimine võib olla puudulik või võib kasutada registreeritud ravimeid, mis on ümber pakendatud või mingil viisil modifitseeritud. Tootja personal peab olema koolitatud nende kasutamiseks Reeglitest uuritavate ravimite jaoks. Tuleks luua suhted kliiniliste uuringute sponsoritega, kes vastutavad kliiniliste uuringute korraldamise, sealhulgas uuritavate ravimite kvaliteedi eest. Tehnoloogiliste protsesside suurenenud keerukus nõuab ülitõhusa farmatseutilise kvaliteedisüsteemi kasutamist.

6. Käesolevas liites kehtestatakse ka kliinilisteks uuringuteks mõeldud ravimite tellimise, saatmise, transportimise ja tagastamise nõuded.
Uurimata ravimid
7. Patsientidele võidakse anda ravimeid, mis ei ole uuritavad ravimid, platseebot ega võrdlusravimeid. Selliseid ravimeid saab kasutada samaaegse ravina või meditsiinilise abi osutamiseks ennetamise, diagnoosimise või ravi eesmärgil ja / või vajaduse tõttu pakkuda patsientidele arstiabi. Selliseid ravimeid on lubatud kasutada ka vastavalt kliinilise uuringu protokollile, et stimuleerida füsioloogilist vastust. Need ravimid ei ole uurimisravimid ja neid võib pakkuda sponsor või uurija. Sponsor peab tagama, et need ravimid vastavad kliiniliste uuringute heakskiitmise taotlusele ja on uuringu jaoks nõutava kvaliteediga. Seejuures peab ta võtma arvesse ravimite päritolu, kas sellised ravimid on registreeritud ja kas need on ümber pakendatud. Sellesse töösse on soovitatav kaasata volitatud isik ja arvestada tema arvamusega.
Tootmise litsentsimine ja kasutamiseks ettevalmistamine
8. Nii uuritavate ravimite täielik tootmine kui ka tootmise üksikud etapid, samuti nende eraldamise, pakendamise või edasiandmise erinevad protsessid peavad olema litsentsitud. Tootmislitsents ravimid ei pea valmistuma uuritavate ravimite kasutamiseks tervishoiuorganisatsioonides.

9. Nende sätete kohaldamisel mõistetakse kasutamiseks ettevalmistamist lihtsa protsessina, näiteks:

- uuritava ravimi lahustamine või hajutamine patsiendile manustamiseks või

uuritava (te) ravimi (te) lahjendamine või segamine teise aine (te) ga, mida kasutatakse ravimi manustamisel kandjana.

10. Mitme koostisosa, sealhulgas toimeaine segamine uuritava ravimi saamiseks ei ole kasutamiseks mõeldud preparaat.

11. Uuritav ravim peab olema enne kasutamiseks ettevalmistamist saadaval.

12. Kasutamise ettevalmistamine on soovitatav läbi viia vahetult enne sisseviimist.

13. See protsess tuleb sätestada kliinilise uuringu loa taotluses ja / või uuritava ravimi toimikus ning kliiniliste uuringute protokollis või asjakohases juhendis, mis on saadaval meditsiiniline organisatsioon.
II. TINGIMUSED JA MÕISTED
14. Käesolevas liites kasutatakse järgmisi põhimõisteid:

ravimi toimik - dokumentide kogum, mis sisaldab kogu teavet (või linke asjakohastele dokumentidele), mis on vajalik uuritava ravimi tootmise, pakendamise, kvaliteedikontrolli, partii vabastamise ja väljastamise üksikasjalike juhiste koostamiseks;

tellimus - määramine teatud arvu uuritavate ravimite ühikute tootmiseks, pakendamiseks ja (või) kohaletoimetamiseks;

uuritava ravimi importija - isik, kellel on õigus uuritavat ravimit importida, välja antud vastavalt regulatiivsele seadusele õigusaktid Venemaa Föderatsioon;

teadlane - üksikisik, vastutav meditsiinilise organisatsiooni kliinilise uuringu läbiviimise eest. Kui uuringuid viib meditsiiniorganisatsioonis läbi üksikisikute rühm, on uurija (nimetatud ka peauurijaks) meeskonna juht;

uurimisravim - ravim või platseebo, mida kliinilises uuringus uuritakse või kasutatakse võrdlusravimina. Uuringuravimid hõlmavad ka juba registreeritud ravimeid, kui nende kasutamise või valmistamise viis (ravimvorm või pakend) erineb registreeritud ravimist, samuti kui neid kasutatakse näidustusteks, mis pole veel heaks kiidetud, või ravimi kohta lisateabe saamiseks. juba registreeritud ravimvorm;

kliinilised uuringud - kõik uuringud, mis viiakse läbi inimese kui subjekti osalusel, et tuvastada või kinnitada uuritava (te) ravimi (te) kliinilisi, farmakoloogilisi ja (või) muid farmakodünaamilisi mõjusid ja (või) selle (nende) kõrvaltoimete tuvastamiseks või) uurida selle (nende) imendumist, jaotumist, ainevahetust ja eritumist, et hinnata selle (nende) ohutust ja (või) tõhusust;

saatmine - tellitud uurimisravimite saatmise ja transpordi pakendamisoperatsioonid;

võrdlusravim - uuritav ravim või registreeritud ravim (aktiivse kontrolli jaoks) või platseebo, mida kasutatakse kliinilistes uuringutes võrdlemiseks;

randomiseerimiskood - loetelu, mis võimaldab teil kindlaks teha, millist ravi, võttes arvesse randomiseerimist, saab iga patsient;

randomiseerimine - patsientide ravi- või kontrollrühmadesse juhusliku määramise protsess subjektiivsuse minimeerimiseks;

"pime" meetod ("maskeerimine") - meetod, mille rakendamisel ühte või mitut uuringus osalevat osapoolt ei teavitata käimasolevast (te) raviarstist (retseptidest). Lihtne "pime" meetod tähendab patsiendi (te) teadmatust ja topeltpimedat meetodit - teadmatust patsiendi (te), uurija (te), vaatlejate ja mõnel juhul ka isikute pooleliolevate raviretseptide kohta , analüüsides saadud andmeid. Uuringuravimi puhul tähendab "pime" tahtlikult ravimi identiteedi varjamist vastavalt sponsori juhistele. Koodi avalikustamine (maskeeringu eemaldamine) tähendab teabe avalikustamist, mis võimaldab tuvastada varem varjatud uimasti;

sponsor - üksus meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud ravimi kliinilise uuringu korraldamine.
III. KVALITEEDI KONTROLL
15. (1) Tootja väljatöötatud ja katsetatud farmaatsia kvaliteedisüsteem peab vastama nende nõuetele Reeglitest uuritavad ravimid peavad olema dokumenteeritud ja sponsorile kättesaadavad.

16. (2) Uuriravimite spetsifikatsioonid ja tehnoloogilised juhised võivad nende väljatöötamise käigus muutuda, kuid on vaja tagada nende täielik kontroll ja kõigi muudatuste jälgitavus.
IV. PERSONAL
(3) Kõik uuritavate ravimitega seotud töötajad peavad läbima asjakohase tootespetsiifilise väljaõppe.

18. Isegi juhul, kui tööjõudu on vähe, tuleks uurimisravimite iga partii tootmiseks määrata eraldi tootmise ja kvaliteedikontrolli töötajad.

19. (4) Volitatud isik peab tagama asjakohaste süsteemide olemasolu käesoleva lisa nõuete täitmiseks. Selleks peab volitatud isikul olema piisav koolitus ravimite väljatöötamise ja kliiniliste uuringute alal. Juhised uuritavate ravimite hindamiseks määratud isikule on esitatud dokumendis punktid 61–65 käesoleva liite
V. RUUMID JA SEADMED
20. (5) Uurimisravimitega töötamisel võib teave toksilisuse, tugevuse ja sensibiliseerivate omaduste kohta olla puudulik, seetõttu peaks tootja esitama Erilist tähelepanu ristsaastumise riski minimeerimine. Seadmete ja rajatiste kavandamisel, katse- ja kontrollimeetodites ning pärast puhastamist jääkide vastuvõetava kontsentratsiooni piirides tuleks arvestada määratletud riskide olemust. Vajaduse korral peaks tootja pöörama tähelepanu töö korraldamisele tootmistsüklites (kampaaniad). Pesuvahendi valimisel tuleb arvestada ravimi lahustuvusega kliinilistes uuringutes.
Vi. DOKUMENTATSIOON
Spetsifikatsioonid ja juhised
21. (6) Spetsifikatsioonid (tooraine, esmaste pakkematerjalide, vahetoodete, puistetoodete ja valmistoodete kohta), määrused, töötlemisjuhised ja pakendamisjuhised peaksid olema nii täielikud, kui toote praegune teadmine võimaldab. Ravimi väljatöötamise käigus tuleb neid perioodiliselt hinnata ja vajaduse korral ajakohastada. Igas uues versioonis tuleb arvestada uusimate andmete, praegu kasutatava tehnoloogia nõuetegaRiiklik farmakopöaVenemaa Föderatsioonist ja Venemaa Föderatsiooni regulatiivaktidest. Uus versioon peaks sisaldama ka viidet eelmisele versioonile, et tagada muudatuste jälgitavus. Tootja peab heaks kiitma protseduuri muudatuste tegemiseks, mis võivad mõjutada uuritava ravimi kvaliteeti, eriti selle stabiilsust ja bioekvivalentsust.

22. (7) Muudatuse põhjused tuleks dokumenteerida. Tootja peaks analüüsima tehtud muudatuste mõju uuritava ravimi kvaliteedile ja käimasolevatele kliinilistele uuringutele. Selle analüüsi tulemused tuleks dokumenteerida.
Tellimus
23. (8) Tellimus peab sisaldama nõuet teatud arvu toodete ühikute tootmiseks ja (või) pakkimiseks ja (või) selle saatmiseks. Tellimuse saadab tootjale sponsor või tema nimel tegutsev isik. Tellimus peab olema paberil ja / või elektrooniliselt ning segaduste vältimiseks piisavalt selge. Tellimuse peab heaks kiitma volitatud isik ning sellel peab olema link ravimi toimiku ja kliinilise uuringu protokolli kohta.
Ravimitoimik
24. (9) Ravimi toimikut tuleks ravimi väljatöötamise käigus pidevalt ajakohastada. Sellisel juhul peab tootja tagama ravimi toimiku varasemate versioonide jälgitavuse.

25. Ravimi toimik peab sisaldama eelkõige järgmisi dokumente (või sisaldama linke neile):

tooraine ja pakkematerjalide spetsifikatsioonid ja analüüsimeetodid;

vahe-, puist- ja valmistoodete spetsifikatsioonid ja analüüsiprotseduurid;

tehnoloogilised juhised;

kontrollimeetodid tootmisprotsessis;

kinnitatud etiketi koopia;

kliiniliste uuringute protokollid ja vajaduse korral randomiseerimiskoodid;

lepingud punktis 1 nimetatud esinejatega punktid 237–255 käesolevate reeglite punktidest (vajadusel);

stabiilsuse andmed;

ladustamise ja transportimise tingimused.

26. Ülaltoodud dokumentide loetelu võib varieeruda sõltuvalt ravimist ja selle arenguastmest. Toimikus sisalduv teave peaks olema alus heakskiidetud valmisoleku hindamiseks ja konkreetse partii vabastamiseks volitatud isiku poolt, kellel peaks olema juurdepääs sellisele teabele. Kui viiakse läbi tootmisprotsessi erinevad etapid erinevatel saitidel kui vastutavad erinevad volitatud isikud, on lubatud pidada eraldi faile piiratud teave asjakohastes valdkondades.

Seda teksti redigeeritakse administraatori paneeli jaotises "Tekstid"

Venemaa Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus N 916

• Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus N 916 "Ravimite tootmise korraldamise ja kvaliteedikontrolli eeskirjade kinnitamise kohta"
  Registreeritud Vene Föderatsiooni justiitsministeeriumis 10. septembril 2013 Registreerimine N 29938

  Vastavalt artikli 45 1. osale Föderaalne seadus 12. aprillil 2010 N 61-FZ "Ravimite ringluse kohta" (Vene Föderatsiooni kogutud õigusaktid, 2010, N 16, artikkel 1815, N 26, artikkel 3446) ja artikli 5 lõike 5.2.18.31. Venemaa Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi määrus, kinnitatud Vene Föderatsiooni valitsuse 5. juuni 2008. aasta määrusega N 438 (Venemaa Föderatsiooni kogutud õigusaktid, 2008, N 42, artikkel 4825; 2009, N 3, artikkel 378, N 6, artikkel 738, N 11, artikkel 1316, N 25, artikkel 3065, N 26, artikkel 3197, N 33, artikkel 4088; 2010, N 6, artikkel 649 , N 9, art 960, N 26, art 3350, N 31, art 4251, nr 35, art 4574, nr 45, art 5854; 2011, nr 43, art 6079, nr. 46, artikkel 6523, nr 47, artikkel 6653, 6662; 2012, nr 1, artikkel 192, nr 43, artikkel 5874, 5886; 2013, nr 5, artikkel 392) Tellin:
  1. Kinnitada lisatud ravimite tootmise korraldamise ja kvaliteedikontrolli eeskirjad.
  2. Jätan kontrolli selle korralduse täitmise üle.

Ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise reeglid (kinnitatud Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldusega N 916)

I. Üldsätted

II. Mõisted ja mõisted

III. Ravimite tootmise korraldamise ja kvaliteedikontrolli põhinõuded

IV. Põhinõuded toorainena kasutatavatele farmaatsiaainetele

• Sissejuhatus (1)
• Kvaliteedijuhtimine (2)
• Töötajad (3)
• Ehitised ja ruumid (4)
• Tehnoloogilised seadmed (5)
• Dokumentatsioon ja dokumendid (6)
• Töötamine toorainega (7)
• Tehnoloogiline protsess ja juhtimine tootmise ajal (8)
• Pakend ja identifitseerimismärgised farmatseutilised ained ja vahetooted (9)
• Ladustamine ja turustamine (10)
• Laborikontroll (11)
• Valideerimine (12)
• Muuda juhtimist (13)
• Materjalide tagasilükkamine ja taaskasutamine (14)
• Nõuded ja tagasiside (15)
• Lepinguline tootmine (sh laborid) (16)
• Ümberpakendamist ja (või) ümbermärgistamist korraldavad organisatsioonid (17)
• Erisuunised rakukultuuri või kääritamise teel toodetud farmatseutiliste ainete kohta (18)
• Ravimained kliinilisteks uuringuteks (19)
• Mõisted ja määratlused (20)

Ravimite tootmise korraldamise ja kvaliteedikontrolli reeglite lisad

Lisa nr 1 Steriilsete ravimite tootmine

• I. Põhimõte
• II. Üldnõuded
• III. Puhaste ruumide ja puhaste alade klassifikatsioon
• IV. Puhaste ruumide ja puhaste alade jälgimine
• V. Isolatsioonitehnoloogia
• Vi. Blow-fill-seal tehnoloogia
• Vii. Lõplikult steriliseeritud tooted
• VIII. Aseptiline tootmine
• IX. Töötajad
• X. Ruumid
• XI. Varustus / XII. Desinfitseerimine
• XIII. Tehnoloogiline protsess
• XIV. Steriliseerimine
• XV. Termiline steriliseerimine / XVI. Steriliseerimine auruga
• XVII. Kuivkuumsteriliseerimine / XVIII. Kiirgussteriliseerimine
• XIX. Steriliseerimine etüleenoksiidiga
• XX. Ravimite filtreerimine, mida ei saa steriliseerida lõplikus pakendis
• XXI. Steriilse toote valmistamise protsessi lõpp
• XXII. Kvaliteedi kontroll

Lisa nr 2 Bioloogiliste (sh immunobioloogiliste) farmatseutiliste ainete ja ravimite tootmine

• I. Reguleerimisala
• II. Põhimõte
• III. Üldised juhised (A osa)
• IV. Tootespetsiifilised juhised (B osa)
• V. Mõisted ja määratlused

Lisa nr 3 Radiofarmatseutiliste ravimite tootmine

• I. Põhimõte
• II. Sissejuhatus
• III. Kvaliteedi tagamine / IV. Töötajad
• V. Ruumid ja seadmed
• Vi. Dokumentatsioon / VII. Tootmine
• VIII. Kvaliteedi kontroll
• IX. Kontroll- ja arhiiviproovid / X. Rakendamine / XI. Mõisted ja mõisted

Lisa nr 4 Veterinaarias kasutatavate ravimite tootmise tunnused (välja arvatud veterinaarias kasutatavad immunobioloogilised ravimid)

Lisa nr 5 Veterinaarias kasutatavate immunobioloogiliste ravimite tootmise tunnused

Lisa nr 6 Meditsiiniliste gaaside tootmine

• I. Põhimõte
• II. Gaaside tootmine ravimainetena
• III. Meditsiinilise gaasi tootmine
• IV. Mõisted ja mõisted

Lisa nr 7 Taimsete ravimite tootmine

• I. Põhimõte
• II. Ruumid ja seadmed
• III. Dokumentatsioon
• IV. Kvaliteedi kontroll

Lisa nr 8 Toorainete ja pakkematerjalide proovivõtt

• Taotluse tekst

Lisa nr 9 Vedelike, kreemide ja salvide tootmine

• Taotluse tekst

Lisa nr 10 Inhaleeritava rõhu all doseeritud aerosoolravimite tootmine

• Taotluse tekst

Lisa nr 11 Arvutisüsteemid

• I. Põhimõte
• II. Üldnõuded
• III. Projekti etapp
• IV. Operatsiooni etapp
• V. Mõisted ja määratlused

Lisa nr 12 Ioniseeriva kiirguse kasutamine ravimite valmistamisel

• I. Sissejuhatus
• II. Vastutus / III. Dosimeetria
• IV. Protsessi valideerimine
• V. Üksuse kasutusele võtmine
• Vi. Ruumid
• Vii. Tehnoloogiline protsess
• VIII. Dokumentatsioon
• IX. Mikrobioloogiline kontroll

Lisa nr 13 Ravimid kliinilisteks uuringuteks

• I. Põhimõte
• II. Mõisted ja mõisted
• III. Kvaliteedijuhtimine / IV. Personal / V. Ruumid ja seadmed
• Vi. Dokumentatsioon
• Vii. Tootmine
• VIII. Kvaliteedi kontroll
• IX. Sarja väljaandmiseks loa andmine
• X. Transport / XI. Nõuded
• XII. Tagasiside ja tagastused / XIII. Hävitamine

Lisa nr 14 Annetatud verest või plasmast saadud ravimite tootmine

• I. Mõisted ja määratlused
• II. Rakendused (1)
• III. Põhimõtted (2)
• IV. Kvaliteedijuhtimine (3)
• V. Jälgitavus ja verevõtmise järgsed toimingud (4)
• Vi. Ruumid ja seadmed (5)
• Vii. Tootmine (6)
• VIII. Kvaliteedikontroll (7) / IX. Vaheühendite ja valmistoodete vabastamise loa väljastamine (8) / X. Plasmakogude proovide säilitamine (9) / XI. Jäätmete kõrvaldamine (10)

Lisa nr 15 Kvalifikatsioon ja valideerimine

• I. Põhimõte / II. Valideerimise planeerimine
• III. Dokumentatsioon / IV. Kvalifikatsioon
• V. Protsessi valideerimine
• Vi. Puhastamise valideerimine / VII. Muuda juhtimist
• VIII. Uuesti kinnitamine / IX. Mõisted ja mõisted

Lisa nr 16 Volitatud isiku kinnitus tooteseeria nõuetele vastavuse kohta selle vabastamiseks

• I. Reguleerimisala / II. Põhimõte
• III. Sissejuhatus
• IV. Üldnõuded
• V. Vene Föderatsioonis toodetud toodete seeria testimine ja vabastamine
• Vi. Volitatud isiku ülesanded
• Vii. Mõisted ja mõisted

Lisa nr 17 Väljaandmine parameetrite kaupa

• I. Põhimõte / II. Parameetrite järgi vabastamine / III. Parameetriline vabanemine steriilsete toodete jaoks
• IV. Mõisted ja mõisted

Lisa nr 18 Kontroll- ja arhiivinäidised

• I. Reguleerimisala
• II. Põhimõte
• III. Säilitamise kestus / IV. Kontroll- ja arhiveeritud proovide arv
• V. Ladustamistingimused / VI. Kokkulepped
• Vii. Kontrollproovid. Üldsätted
• VIII. Arhiivinäidised. Üldsätted

föderaalne veterinaar- ja fütosanitaarjärelevalve talitus

See jaotis sisaldab regulatiivsete õigusaktide (seadused, korraldused, dekreedid, otsused) praeguseid versioone Riigikohus RF jne), mis pakuvad huvi veterinaarmeditsiini ja fütosanitaarvaldkonna spetsialistidele.

Lisateavet saate jaotises "Elektrooniline vastuvõtt" esitades küsimuse.

Venemaa tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus nr 916

"Ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise eeskirjade kinnitamine"

Ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise reeglid jõustuvad 10 päeva pärast nende ametliku avaldamise kuupäevast.

Ravimid, tööstus- ja kaubandusministeerium, tellimus

Tööstus- ja kaubandusministeeriumi korraldus 916 14062013

• Venemaa Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus nr.
  Venemaa Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus nr 916 "Ravimite tootmise korraldamise ja kvaliteedikontrolli eeskirjade kinnitamise kohta"
  Registreeritud Vene Föderatsiooni justiitsministeeriumis 10. septembril 2013, registreerimisnumber 29938

Vastavalt 12. aprilli 2010. aasta föderaalseaduse nr 61-FZ "Ravimite ringluse" artikli 45 esimese osa kohta (Vene Föderatsiooni kogutud õigusaktid, 2010, nr 16, artikkel 1815, nr 26) , Artikkel 3446) ja punkti 5.2 .18.31 alapunkt 5 Venemaa Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi määruses, mis kiideti heaks Venemaa Föderatsiooni valitsuse 5. juuni 2008. aasta määrusega nr 438 (Kogutud õigusaktid). Vene Föderatsioon, 2008, nr 42, artikkel 4825; 2009, nr 3, artikkel 378, nr 6, artikkel 738, nr 11, artikkel 1316, nr 25, artikkel 3065, nr 26, artikkel 3197, nr 33, artikkel 4088; 2010, nr 6, artikkel 649, nr 9, artikkel 960, nr 26, artikkel 3350, nr 31, artikkel 4251, nr 35, artikkel 4574, nr 45, artikkel 5854; 2011, nr 43, artikkel 6079, nr 46, artikkel 6523, nr 47, artikkel 6653, 6662; 2012, nr 1, art. 192, nr 43, artikkel 5874, 5886; 2013, nr 5, artikkel 392) tellin:
1. Kinnitada lisatud ravimite tootmise korraldamise ja kvaliteedikontrolli eeskirjad.
2. Jätan kontrolli selle korralduse täitmise üle.

Denis Manturov: Nõudlus Venemaa relvade järele kasvab pidevalt

Denis Manturov: Enamiku venelaste jaoks on toote kvaliteet olulisem kui hind

Tarkvara, inimene või riistvara? Denis Manturovi intervjuu pärast Innoprom-2018 tulemusi

Denis Manturov: Ettevõtetele tagastatakse käibemaks, kui nende tooteid eksporditakse

Venemaa Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi jurisdiktsiooni alla kuuluvate föderaalriikide ühtsete ettevõtete juhtide atesteerimise komisjoni koosseisu muudatuste kohta, samuti nende asutajate ja omanike volituste kohta, kelle vara teostab föderaalriik riigi rahastatud organisatsioon N.Ye nime kandev "Riikliku uurimiskeskuse" instituut Žukovski ", kinnitatud Venemaa Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 20. oktoobri 2016. aasta korraldusega nr 3729

Venemaa Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 26. oktoobri 2016. aasta määruse nr 3806 muudatuste kohta

Vene Föderatsiooni õigusloome baas

Tasuta konsultatsioon

Föderaalsed õigusaktid

• peamine
• Venemaa Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus N 916 "RAVIMITE TOOTMISE KORRALDUSKORRALDUSE JA KVALITEEDIKONTROLLI Eeskirjade kinnitamise kohta"
• Andmebaasi lisamise ajal dokumenti ei avaldatud

DOKUMENTATSIOON JA DOKUMENDID (6)

375. (6.10) Kõik vaheühendite või API-de tootmisega seotud dokumendid tuleks koostada, läbi vaadata, kinnitada ja levitada vastavalt tootja heakskiidetud menetlustele. Selliseid dokumente saab koostada nii kirjalikus kui ka elektroonilises vormis.

376. (6.11) Kogu dokumentatsiooni väljaandmist, muutmist, asendamist või tagasivõtmist tuleb kontrollida, säilitades teavet nende varasemate versioonide kohta.

377. (6.12) Tootja korraldab kõigi dokumentide (nt arendusaruanded, suuruse muutmise aruanded, tehnoloogiasiirde aruanded, protsessi valideerimise aruanded, koolitusdokumendid, tootmisdokumendid, kontrolldokumendid ja rakendamisdokumendid) säilitamise alates nende säilitamise aja märkimisest selliste dokumentide kohta.

378. (6.13) Kõiki tootmise, kontrolli ja müügi arvestust tuleb säilitada vähemalt 1 aasta pärast partii aegumiskuupäeva. Ravimiaine kordustestide andmeid sisaldavaid dokumente tuleks säilitada vähemalt 3 aastat pärast partii täielikku rakendamist.

379. (6.14) Salvestused tuleb teha kustutamatu tindiga spetsiaalselt selleks ettenähtud kohtades kohe pärast toimingute tegemist; kande teinud isik tuleb tuvastada. Arvestuste parandused peavad olema allkirjastatud ja kuupäevastatud. Sellised parandused ei tohiks takistada kirje algsel kujul lugemist.

380. (6.15) Ladustamisperioodil peavad dokumentide originaalid või koopiad olema kergesti kättesaadavad tootmiskohas, kus nendes dokumentides kirjeldatud tööd tehti. Samuti on lubatud dokumentide kiire otsimine muudest salvestuskohtadest elektrooniliselt või muul viisil.

381. (6.16) Spetsifikatsioone, juhiseid, protseduure ja arvestust võib pidada kas originaalis või koopiatena, näiteks koopiate, mikrofilmide, mikrofišide või muude originaalkirjade tõese reprodutseerimise vormidena. Kui kasutati originaali vähendamise meetodeid, näiteks mikrofilmi või elektroonilisi salvestisi, siis peavad olema vajalikud lugemisvarustus, samuti võimalused paberkoopiate tegemiseks.

382. (6.17) Tootja töötab välja ja dokumenteerib lähteainete, vahetoodete (vajaduse korral), farmatseutiliste ainete ning märgistamiseks ja pakendamiseks ettenähtud materjalide spetsifikatsioonid. Lisaks võidakse spetsifikatsioonid nõuda mõnede muude materjalide (nt abimaterjalid, tihendid) kohta, mida kasutatakse vahetoodete või API-de tootmisel, mis võivad olla kvaliteedi seisukohalt kriitilised. Tootmise ajal kontrollimise aktsepteerimise kriteeriumid tuleks kehtestada ja dokumenteerida.

383. (6.18) Kui kasutatakse elektroonilised allkirjad dokumentidel peavad need olema identifitseeritud ja kaitstud.

384. (6.20) Arvestuses põhiseadmete kasutamise, puhastamise, desinfitseerimise ja / või steriliseerimise, samuti hoolduse kohta tuleks märkida kuupäev, kellaaeg (vajaduse korral), toote nimetus, iga partii number. sellel seadmel toodetud tooteid, samuti puhastamise ja hoolduse teinud isikut.

385. (6.21) Seadmete puhastamise ja kasutamise kohta eraldi arvestust ei nõuta, kui seadmed on spetsiaalselt ette nähtud vaheühendi või API ühe nime tootmiseks ja selle vaheaine või API partiid toodetakse jälgitavas järjestuses. Spetsiaalselt loodud seadmete kasutamisel võivad selle puhastamise, hooldamise ja kasutamise andmed olla kas partiitoimiku osa või eraldi dokumendid.

386. (6.30) On vaja pidada arvestust toorainete, vahesaaduste, pakkematerjalide, ravimite märgistamise materjalide kohta, mis sisaldab järgmisi andmeid:

iga tooraine, vahesaaduse või pakkematerjali ja FS-i märgistamiseks kasutatava partii tootja nimi, identifitseerimine ja iga saadetise kogus;

Tarnija nimi; tarnija kontrollnumber (numbrid) (kui need on teada) või muu identifitseerimisnumber; vastuvõtmisel määratud number ja vastuvõtmise kuupäev;

kõigi tehtud katsete või kontrollide tulemused ja nende põhjal tehtud järeldused;

materjalide kasutamist jälgivad dokumendid;

pakkematerjalide ja FS-i märgistamiseks mõeldud materjalide hindamise ja kontrollimise dokumentatsioon vastavuse kohta kehtestatud spetsifikatsioonidele;

lõplik otsus tagasilükatud tooraine, vaheühendite või pakendi- ja märgistusmaterjalide kohta.

387. (6.31) Tootja peaks säilitama heakskiidetud etikettide näidised, et neid saaks väljastatud siltidega võrrelda.

388. (6.40) Ühtsuse tagamiseks partiide kaupa peab tootja välja töötama iga ravimkoostise tüübi jaoks tööstuslikud eeskirjad, mille tootja juht on heaks kiitnud ja sõltumatult kontrollinud ning millele on alla kirjutanud kvaliteediosakonna isik. kuupäevaga. Tööstuseeskirjade alusel töötatakse välja tehnoloogilised juhised tehnoloogilise protsessi igaks etapiks ja (või) igat tüüpi vahetoodete jaoks, millele on alla kirjutanud üks isik kuupäevamärgiga, samuti iseseisvalt kontrollitud, isiku poolt allkirjastatud kvaliteediosakonnast kuupäevaga. Tööstuseeskirjad sisaldavad kasutatud materjalide loetelu koos nende koguse märkimisega, andmed kasutatud seadmete kohta, tehnoloogilise protsessi ja juhtimismeetodite kirjelduse kõigis FS-i tootmise etappides. Tööstuseeskirjade struktuuri üldnõuded ja muud sisunõuded on kehtestatud Venemaa Föderatsiooni asjakohastes normatiivaktides.

389. (6.41) Tehnoloogilised juhised peaksid sisaldama järgmist:

vahetoodete või FS-i nimetus ja tehnoloogilise protsessi etapp ning vajaduse korral vastav dokumendi kood;

lähteainete ja vahetoodete täielik loetelu koos piisavalt spetsiifiliste nimede või koodidega, mis võimaldavad kindlaks teha identifitseerimist ja kvaliteedi eripära;

kasutatud tooraine või vahetoodete iga nimetuse täpne kogus või suhe koos mõõtühikute märkimisega. Kui see kogus pole fikseeritud, tuleks esitada arvutus iga partii suuruse või protsessirežiimi kohta. Põhjendatud korral tuleks märkida ka kõrvalekalded näidatud kogustest;

tehnoloogilise protsessi rakendamise koht ja peamine tehnoloogilised seadmed mida antud juhul kasutatakse;

üksikasjalikud tehnoloogilised etapid, sealhulgas:

järgitav järjestus;

kasutatud protsessi parameetrite vahemikud;

juhised proovide võtmiseks ja tootmise ajal kontrollimiseks, vajaduse korral märkides vastuvõtukriteeriumid;

vajaduse korral tehnoloogilise protsessi üksikute etappide ja (või) kogu protsessi kui terviku lõpuleviimise tähtajad;

toote saagise eeldatavad vahemikud protsessi sobivates etappides või kindlatel aegadel;

spetsiaalsed juhised ja ettevaatusabinõud, mida tuleb järgida, või vajaduse korral asjakohased ristviited neile;

juhised vaheühendite või ravimite ladustamiseks, et tagada nende kasutuskõlblikkus, sealhulgas pakendamis- ja märgistamismaterjalid ning spetsiaalsed säilitamistingimused koos vajaduse korral kuupäevadega.

390. (6.50) Iga vaheühendi ja DS-i kohta tuleks koostada partiitoimik, mis sisaldab täielikku teavet iga partii tootmise ja kvaliteedikontrolli kohta. Välja antud vorm tootmise arvestuse tegemiseks peab vastama tehnoloogilistele juhistele ja olema praegune versioon. Kui partii tootmise kohta arvestuse tegemise vorm koostatakse tehnoloogilise juhendi eraldi osa põhjal, siis peab selline dokument sisaldama linki kasutatava praeguse tehnoloogilise juhisega.

391. (6.51) Registrivormid tuleks nummerdada konkreetse partii numbriga või identifitseerimisnumber väljaandmisel allkirjastatud ja kuupäevaga. Pideva tootmise korral võivad tootekood, väljaandmise kuupäev ja kellaaeg olla kordumatu identifikaatorina kuni lõpliku partii numbri määramiseni.

392. (6.52) Toote partii toimik (tootmise ja kvaliteedikontrolli andmed) pärast iga olulise tehnoloogilise etapi lõppu peaks sisaldama järgmist teavet:

kuupäev ja vajaduse korral kellaaeg;

peamised kasutatavad seadmed (nt reaktorid, kuivatid, veskid);

iga partii konkreetne identifitseerimine, sealhulgas mass, mõõtühikud, tooraine, vahetoodete või mis tahes tootmise käigus ümber töödeldud materjali partii number;

protsessi kriitiliste parameetrite registreeritud tegelikud tulemused;

andmed tehtud proovide kohta;

isikute allkirjad, kes teostasid töö käigus iga kriitilise etapi, samuti teostasid otsest järelevalvet või kontrollimist;

katsetulemused tootmise ajal ja laborikatsed;

tegelik väljumine asjakohastes etappides või teatud ajal;

vaheühendite või ravimite pakendi ja märgistuse kirjeldus;

ravimainete või vaheühendite näidismärgis, kui need on toodetud müügiks;

märgatud kõrvalekalded, nende hinnang, teave uurimise kohta (vajaduse korral) või link sellise uurimise kohta, kui asjakohaseid dokumente hoitakse eraldi;

kontrolli tulemusi vabastamisloa väljastamisel.

393. (6.53) Tootja kehtestab ja kinnitab protseduurid, mida tuleb järgida kriitiliste kõrvalekallete uurimisel või kui vaheühendite või API-de partiid ei vasta nende spetsifikatsioonidele. Selline uurimine peaks laienema teistele partiidele, millega antud mittevastavused või kõrvalekalded võivad olla seotud.

394. (6.60) Laboratoorsed kontrolldokumendid peaksid sisaldama täielikku teavet kõigi tehtud katsete käigus saadud andmete kohta, et kinnitada vastavust kehtestatud spetsifikatsioonidele ning üldisele monograafiale, monograafiale, regulatiivdokumendid või normdokument, sealhulgas uuringud ja kvantifitseerimine, nimelt:

katse jaoks võetud proovide kirjeldus, sealhulgas lähteaine nimi, proovivõtukoht, partii number või muu iseloomulik kood, proovi võtmise kuupäev ja vajaduse korral testimiseks esitatud proovi kogus ning selle kättesaamise kuupäev;

iga kasutatud katsemeetodi kirjeldus või viide sellisele meetodile;

märge iga katse jaoks kasutatud proovi massi või muude mõõtühikute kohta vastavalt kirjeldatud meetodile; andmed standardproovide, reagentide ja standardlahuste valmistamise ja testimise kohta või asjakohased ristviited;

kõigi katsete käigus saadud kõigi algandmete täielikud registrid, lisaks laboriseadmetega saadud graafikud, tabelid ja spektrid, mis on konkreetse aine ja katsetatava partii jaoks korralikult tuvastatud;

kõigi katsega seoses tehtud arvutuste, sealhulgas mõõtühikute, teisendustegurite ja ekvivalentsustegurite andmed;

aruanne katsetulemuste ja nende vastavuse kohta kehtestatud vastuvõtukriteeriumidele;

iga katse teinud isiku allkiri ja läbiviimise kuupäev (ad);

kuupäev ja isiku allkiri, mis kinnitab, et dokumentide originaalide täpsuse, täielikkuse ja nõuetele vastavuse kontroll on läbi viidud.

395. (6.61) Samuti tuleks pidada täielikku arvestust, märkides:

kõik muudatused väljakujunenud analüütilistes protseduurides;

laboriseadmete, aparaatide, mõõtevahendite ja salvestusseadmete perioodiline kalibreerimine;

kõik FS-i stabiilsuskatsed;

spetsifikatsioonidest kõrvalekallete uurimine.

396. (6.70) Tuleks välja töötada protseduurid partii tootmise ja laboratoorsete kontrollide, sealhulgas pakendamise ja märgistamise ülevaatamiseks ja kinnitamiseks, et teha kindlaks, kas vahe- või farmaatsiatoode vastab enne partii vabastamist või levitamist täpsustatud spetsifikatsioonidele.

397. (6.71) Partii tootmise ja kriitiliste protsessietappide laboratoorsete kontrollide protokollid peavad enne iga FS-partii vabastamist või müümist kvaliteediseadme (te) poolt kontrollima ja kinnitama. Tootmisüksuse või muude üksuste kvalifitseeritud töötajad võivad kvaliteediüksuse (te) heakskiidetud protseduuride kohaselt üle vaadata tootmise ja laborikontrolli protokollid kriitiliste protsesside jaoks.

398. (6.72) Kõiki kõrvalekaldeid, uurimisaruandeid ja tulemuste kõrvalekaldeid spetsifikatsioonidest tuleks hinnata partii toimiku läbivaatamise käigus enne partii vabastamist.

399. (6.73) Kvaliteedidivisioon (id) võivad (võivad) delegeerida tootmisosakonnale vastutused ja volitused seoses vahesaaduste kasutamise lubamisega, välja arvatud juhul, kui toodet kavatsetakse tarnida väljaspool tootja kontrolli.

Vastu võetud: 14. juuni 2013 (N 916, 14. juuni 2013)

Materjalide reprodutseerimine on lubatud ainult autoriõiguste omaniku kehtestatud piirangute korral, kusjuures kasutatud materjalide autori märge ja laenude allikana on link farmaatsiateaduste bülletäänile koos kohustusliku hüperlingiga saidile www.pharmvestnik. ru.

Piirangud ja keelud saidilt materjalide paljundamiseks:

1. Veebisaidile www.pharmvestnik.ru (edaspidi "sait") postitatud materjalid, mille suhtes autoriõiguste omanik on kehtestanud piirangud tasuta reprodutseerimiseks:

• juurdepääs sellele saidil antakse ainult tellijatele;
• kõik ajalehe trükiversioonis avaldatud materjalid, millel on märge "Ajalehe numbris avaldatud";
• kõik saidi materjalid reprodutseeritakse muul viisil kui Internetis levitamine.

Materjalide kasutamise kohta, mille suhtes need piirangud on kehtestatud, kohustuslik vajalik on autoriõiguste omaniku - Bionica Media LLC - kirjalik nõusolek.

1. materjalide reprodutseerimine teistelt õiguste omajatelt (kasutaja peab lahendama nende seadusliku levitamise küsimused Bionica Media LLC-d kaasamata);
2. väljavõtete kasutamine materjalidest, mille kontekst muutub, katkendid omandavad mitmetähendusliku iseloomu või dissonantse varjundi, samuti materjali igasugune töötlemine;
3. materjalide kommertskasutus, s.t. teatud saidil valitud materjali (selle fragment) kasutamine sellisele materjalile juurdepääsuõiguse turustamiseks või õiguste andmiseks kolmandatele isikutele.

Venemaa tööstus- ja kaubandusministeeriumi korraldus F N 916, 14. juuni 2013

Dokumendi vastuvõtmise kuupäev: 14. juuni 2013

Nõutav: N 916, 14. juuni 2013

Venemaa tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus F N 916 „Ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise eeskirja kinnitamise kohta“.

4. Venemaa Föderatsiooni justiitsministeeriumi 16. juuni 2017. aasta korraldus nr 108 „Registriregistrite vormide muutmise kohta notariaalaktid, notariaalne tõend, tõenduskiri tehingute ja tõestatud dokumentide kohta ning vormide registreerimise järjekorras [...]
5. 05.04.2012 korraldus nr 477n esmaabi osutamise tingimuste loetelu ja esmaabi osutamise meetmete loetelu kinnitamise kohta, registreeritud Vene Föderatsiooni justiitsministeeriumis 16. mail 2012 Registreerimisnumber 24183 Vastavalt artiklile 31 [...]
6. Trahvid liiklusreeglite rikkumise eest Armeenias Selle aasta juunis esitas opositsioon Armeenias ametivõimudele 12 punktis oma nõuded, mis olid seotud peamiselt kodanike sotsiaalsete tingimuste parandamisega. Nende hulgas oli vaja eraldi kirjet olemasoleva [...]
7. Vene Föderatsiooni siseministeeriumi 27. aprilli 2012. aasta korraldus N 373 "Venemaa Föderatsiooni siseministeeriumi halduseeskirjade kinnitamise kohta avalik teenus Vene Föderatsiooni kodanikule loa väljastamisel [...]
8. Töökohtade sertifitseerimine Küsimus: Tere pärastlõunal. Veebruaris 2013 tühistati töökohtade sertifitseerimine ainult kontorit omavate ettevõtete jaoks. Mul on vastuolulist teavet: mõned juristid ütlevad mulle, et töökohad tuleks sertifitseerida [...]
9. Venemaa Föderatsiooni valitsuse 16. augusti 2013. aasta määrus N 712 "I - IV ohuklassi jäätmete sertifitseerimise korra kohta" Venemaa Föderatsiooni valitsuse 16. augusti 2013. aasta määrus N 712 " I - IV ohuklassi jäätmete sertifitseerimine "О [...]
10. Bogorodsky-shchelkovo.rf mikrorajooni "Bogorodsky" elanike foorum, Štšelkovo Maksu tagastamine kodu ostmisel Mine lehele: Post Matvey »27. märts 2015, kell 10:26 Re: Maksutagastus kodu ostmisel Post svv777» 12. mai 2015, 21: 32 R2D2 [...]

ei jõustunud Väljaanne alates 14.06.2013

Venemaa Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus N 916 "RAVIMITE TOOTMISE KORRALDUSKORRALDUSE JA KVALITEEDIKONTROLLI Eeskirjade kinnitamise kohta"

Lisa 1. STERIILSE RAVIMI TOOTMINE

I. PÕHIMÕTE

1. Steriilsete ravimite tootmiseks on kehtestatud erinõuded, et minimeerida mikroorganismide, osakeste ja pürogeenidega saastumise riski. Need sätted sõltuvad tootmistöötajate kvalifikatsioonist, nende väljaõppest ja suhtumisest töösse. Steriilsete toodete valmistamise kvaliteedi tagamiseks tuleb järgida hoolikalt kavandatud ja kinnitatud tootmismeetodeid ja protseduure. Valmistoodete viimane etapp või kontroll ei ole ainus vahend steriilsuse või muude toote kvaliteedi näitajate tagamiseks.

2. Mikroorganismide ja osakeste seireõhu, pindade ja muude objektide puhtuse määramise üksikasjalikud meetodid määratakse kindlaks Venemaa Föderatsiooni normatiivaktidega.

3. (1) Steriilseid tooteid tuleb toota puhtates kohtades, kus õhulukkude kaudu tuleb juurde pääseda personalile ja / või seadmetele, toorainele ja pakkematerjalidele. Puhtad ruumid (tsoonid) peavad olema puhtuse tasemel, mis vastab asjakohasele puhtuse tasemele, ning neile tuleb anda õhku, mis on läbinud sobiva efektiivsusega filtrid.

4. (2) Komponentide ettevalmistamise, valmistamise ja täitmise erinevad toimingud tuleks läbi viia puhtas piirkonnas (ruumis) eraldi aladel (ruumides). Tehnoloogilised toimingud jagunevad kahte kategooriasse: esimene, kui toodet steriliseeritakse terminaalselt (esmases pakendis), ja teine, kui toimingud tehakse mitmes või kõigis etappides aseptilistes tingimustes.

5. (3) Steriilsete toodete tootmiseks mõeldud puhtad alad (ruumid) klassifitseeritakse vastavalt töökeskkonna nõutavatele omadustele. Iga tootmise etapp nõuab tootmiskeskkonna teatud puhtust tööolukorras, et minimeerida toote või töödeldud tooraine ja materjalide osakeste või mikroobide saastumise ohtu.

6. Nõuetele vastavuse tagamiseks "töötavas" olekus peavad puhtad alad (ruumid) olema projekteeritud nii, et need tagaksid "varustatud" seisundis täpselt määratletud õhupuhtuse.

7. "Varustatud" olek - riik, kus puhastuba on ehitatud ja töötab, tehnoloogilised seadmed on täielikult varustatud, kuid seal pole personali.

8. "Töötav" olek on seisund, kus puhas ruum ja tehnoloogilised seadmed töötavad vajalikus režiimis koos kindla arvu töötavate töötajatega.

9. Nõuded "varustatud" ja "käitatavatele" tingimustele kehtestatakse igale puhas- või puhtaruumikompleksile.

10. Puhtad alad (ruumid) steriilsete ravimite tootmisel jagunevad nelja klassi:

Klass A - kohalik tegevusala, mis kujutab endast suurt ohtu toote kvaliteedile, eelkõige täitmis-, pitseerimis-, alad, kus ampullid ja viaalid on avatud ning seadme osad on aseptilistes tingimustes ühendatud. Tavaliselt tagab sellised tingimused laminaarne õhuvool töökohal. Laminaarsed õhuvoolusüsteemid peavad tagama ühtlase õhukiiruse vahemikus 0,36–0,54 m / s ( normatiivne väärtus) tööpinnal avatud ja puhtas piirkonnas. Laminaarsuse säilitamine peab olema tõestatud ja kinnitatud. Suletud isolaatorites ja kindalaegas on lubatud väiksematel kiirustel kasutada ühesuunalist õhuvoolu;

B klass - ala, mis vahetult ümbritseb A-klassi aseptilist ettevalmistamist ja täitmist;

Klassid C ja D on puhtad alad steriilsete toodete valmistamisel vähem kriitiliste sammude tegemiseks.

11. (4) Puhastamisruumid ja puhtad alad on klassifitseeritud<*>... Puhtuseklassi kinnitamine tuleb protsessi käigus selgelt eristada tootmiskeskkonna jälgimisest. Aerosooliosakeste suurim lubatud kontsentratsioon igas klassis on toodud tabelis N 1.

Tabel N 1

(5) A-klassi tsoonidesse klassifitseerimise eesmärgil peab minimaalne õhuproovi maht igas proovivõtupunktis olema vähemalt 1 m3. Klass A vastab õhus lenduvate osakeste maksimaalse arvu 5,0 μm järgi ISO klassile 4.8.

B aerosooliklass (varustatud) vastab mõlema täpsustatud osakeste suuruse puhul standardile ISO 5.

Klass C (varustatud ja kasutuses) vastab aerosooliosakeste arvule vastavalt vastavalt standarditele ISO 7 ja ISO 8.

D-klass (varustatud) vastab aerosooliosakeste hulga osas ISO 8-le.

Puhtuseklassi kinnitamiseks kasutatakse meetodit<*>, mis reguleerib nii proovide võtmise minimaalset punktide arvu kui ka proovi mahtu, võttes arvesse selle klassi piire määratud suurusest suurimate osakeste arvu osas, samuti saadud andmete hindamise meetodit.

<*>Viitamiseks: GOST R ISO 14644-1 (EN ISO 14644-1).

(6) Hinna kinnitamiseks tuleks kasutada suhteliselt lühikeste proovivõtutorudega pihuosakesi kõrge tase 5,0 μm osakeste settimine pikkade torudega kaugproovivõtusüsteemides. Ühesuunaliste õhuvoolusüsteemide puhul tuleks kasutada isokineetilisi proovivõtmise näpunäiteid.

14. (7) Klassi kinnitamine tööolekus on lubatud töötamise ajal, tööoperatsioonide simuleerimisel või toitainekeskkonnaga täitmisel, nagu on nõutud olukorra modelleerimisel, kus tehnoloogilise protsessi maksimaalsed lubatud parameetrid on simuleeritud kõige ebasoodsamad tegurid ja tingimused (edaspidi - halvim juhtum)<*>.

<*>Viide: juhised testimiseks, et kinnitada jätkuvat vastavust määratud puhtuseklassile, on toodud standardis GOST R ISO 14644-2 (EN ISO 14644-2).

15. (8) Puhastamisruumide ja puhaste alade pidev seire on vajalik nende töö ajal. Rutiinse seire proovivõtukohad valitakse riskianalüüsi ja puhaste ja / või puhaste alade klassifitseerimise tulemuste põhjal.

16. (9) A-klassi aladel tuleks osakeste seiret läbi viia kogu kriitilise protsessi vältel, sealhulgas seadmete kokkupanek, pidevalt. Kui see on õigustatult põhjendatud, tehakse erand saasteainete kasutamisel, mis võivad kahjustada osakeste loendurit või kujutada endast ohtu, eriti elusorganismidele või radioloogilisele ohule. Sellistel juhtudel tuleks seiret teostada seadme tavapäraste seadistustoimingute ajal kuni riski tekkimiseni. Samuti on vaja jälgida toiminguid simuleerides. A-klassi tsoonides peaks seire toimuma sellise sageduse ja sellise proovivõtumahuga, et oleks võimalik registreerida kõik sekkumised, juhuslikud sündmused ja kõik süsteemi kahjustused ning kui hoiatuspiir ületatakse, häire tuleks tõsta. Alati ei ole võimalik 5,0 μm osakeste madalat taset täita täitepunktis täitmise ajal, kuna tootest endast moodustuvad osakesed või tilgad.

17. (10) B-klassi alade puhul on soovitatav kasutada sama süsteemi, kuigi proovivõtusagedus võib olla madalam. Osakeste seiresüsteemi olulisuse peaks dikteerima külgnevate A- ja B-klassi tsoonide eraldamise efektiivsus. B-klassi tsoonides tuleks seire teostada sageduse ja sobiva proovimahuga, nii et saastatuse taseme muutused ja süsteemi võimalikud halvenemised jõudlust saab registreerida ja kui häire ületatakse, võiks võtta hädaabinõusid.

18. (11) Osakeseiresüsteemid võivad koosneda sõltumatutest osakeste loenduritest, järjestikuste proovivõtukohtade süsteemist, mis on ühendatud torustiku abil ühe osakeste loenduriga, või nende kahe kombinatsioonist. Juhtimissüsteemide valimisel tuleks arvestada osakeste suuruse nõuetega. Kaugproovivõtusüsteemide kasutamisel tuleb arvestada toru pikkusega ja toru painderaadiusega, võttes arvesse osakeste settimise võimalust torusse. Seiresüsteemi valimisel tuleb arvestada ka võimaliku riskiga, mida tekitavad tehnoloogilises protsessis kasutatavad materjalid, näiteks elusate mikroorganismide või radioaktiivsete ravimite olemasolu.

19. (12) Kasutamisel automatiseeritud süsteem Pideva seire korral sõltub proovide maht tavaliselt kasutatava süsteemi proovivõtumäärast. Proovide maht tavapäraseks seireks võib erineda proovide mahust puhaste ruumide ja puhaste alade kvalifitseerimiseks.

20. (13) A- ja B-klassi tsoonides on 5,0 μm suuruste osakeste kontsentratsiooni jälgimine eriti oluline, kuna see on mittevastavuse varajaseks avastamiseks oluline diagnostiline vahend. Mõnikord võib 5,0 μm suurune osakeste arv olla ebatäpne elektroonilise müra, hulkuva valguse, kokkusattumuse ja muude tegurite tõttu. Kui aga loendur registreerib järjepidevalt ja süstemaatiliselt väikese hulga osakesi, siis see näitab saastumise võimalust, mis nõuab uurimist. Sellised juhtumid võivad ette näidata ventilatsiooni- ja kliimaseadmete, täitmispaigaldiste talitlushäireid või viidata reeglite rikkumisele seadme reguleerimise või selle töö ajal.

(14) Tabelis näidatud varustatud seisundi lubatud osakeste arv peaks olema saavutatud pärast lühikest 15–20-minutist puhastamist (standardväärtus) ja pärast töö lõppemist järelevalveta.

22. (15) C- ja D-klassi alade tööalane seire peaks toimuma vastavalt kvaliteediriski juhtimise põhimõtetele. Alarmi tase ja toimingu taseme nõuded sõltuvad toimingu olemusest, kuid igal juhul tuleb saavutada soovitatud "puhastusperiood".

(16) Muud näitajad, nagu temperatuur ja suhteline õhuniiskus, sõltuvad tootest ja tehtud toimingute laadist. Need parameetrid ei tohiks mõjutada kehtestatud puhtusestandardeid.

24. (17) Erinevate puhtuseklassidega aladel tehtavate toimingute näited on toodud tabelis nr 2 ja käesoleva liite punktides 35–42.

Tabel N 2

25. (18) Aseptiliste protsesside läbiviimisel tuleb pidevalt läbi viia mikrobioloogiline seire, kasutades settepritsimise ja õhuproovide võtmise meetodeid, proovide võtmine pindadelt tampooni abil ja kontaktplaatide kasutamine. Kasutusel olevad proovivõtumeetodid ei tohiks ohustada piirkonna kaitset. Valmistoote väljastamise partiitoimiku toimiku läbivaatamisel tuleks arvesse võtta seire tulemusi. Pindu ja personali tuleks jälgida pärast kriitiliste toimingute lõppu. Täiendav mikrobioloogiline seire tuleks läbi viia ka väljaspool protsessi, eriti pärast süsteemi valideerimist, puhastamist ja desinfitseerimist.

Tabel N 3

27. (20) Osakeste ja mikroorganismide seire tulemuste põhjal tuleks kehtestada sobivad piirid: häiretase ja toimetasem. Tööprotseduurid peaksid kirjeldama parandusmeetmeid, mida tuleb rakendada nende piiride ületamisel.

28. (21) Isolatsioonitehnoloogia kasutamine vähendab inimeste sekkumist tootmispiirkondadesse, mille tulemusel väheneb aseptilistes tingimustes toodetud toodete tootmiskeskkonnast mikroobse saastumise oht. Isolaatoreid ja ülekandeseadmeid on palju. Isolaator ja selle lisaseadmed peavad olema konstrueeritud nii, et vastavas piirkonnas oleks tagatud vajalik õhukvaliteet. Erinevatest materjalidest isolaatorid on enam-vähem vastuvõtlikud isolatsioonikahjustustele ja lekkimisele. Ülekandeseadmed ulatuvad ühe- või kaheukselistest konstruktsioonidest täielikult suletud süsteemideni, sealhulgas steriliseerimisseadmeteni.

29. (22) Materjalide viimine isolaatorisse ja tagasi on üks suurimaid võimalikke saasteallikaid. Tavaliselt on isolaatori siseruum piiratud ala toiminguteks, mis kujutavad suurt ohtu toote kvaliteedile. Samal ajal eeldatakse, et kõigi selliste seadmete tööpiirkonnas ei pruugi olla laminaarset õhuvoolu.

30. (23) Isolaatorit ümbritseva keskkonna õhu puhtuse nõuded sõltuvad isolaatori konstruktsioonist ja otstarbest. Selle sööde puhtust tuleb jälgida ja aseptilise tootmise jaoks peab see vastama vähemalt D puhtuseklassile.

31. (24) Isolaatoreid võib kasutusele võtta alles pärast asjakohast valideerimist. Valideerimisel tuleks arvesse võtta kõiki isoleerimistehnoloogia kriitilisi tegureid, eriti õhu kvaliteeti isolaatoris ja väljaspool, isolaatori desinfitseerimisprotseduuri, ülekandeprotsesse ja isolaatori terviklikkust.

(25) Tuleks läbi viia pidev seire, sealhulgas isolaatori ja kindahülsi sõlmede tiheduse testimine.

33. (26) Seade "puhumine - täitmine - sulgemine" on spetsiaalse disainiga seade, kus ühe pideva tehnoloogilise tsükli jooksul moodustatakse pakendid termoplastilisest granulaadist ühes automaatkompleksis, mis täidetakse tootega ja suletakse. Aseptilise tootmise korral kasutatava A-klassi tõhusa õhuvooluga tsooni võib kasutada vähemalt C-klassi tsoonis tingimusel, et A- ja / või B-klassi tsoonides kasutatavad riided. varustatud riik peab vastama osakeste ja mikroorganismide kehtestatud normidele ning tööolukorras - ainult mikroorganismidele. Lõplikult steriliseeritud toodete valmistamiseks kasutatav õhk-tihend seade peab olema paigaldatud vähemalt D-klassi tsooni.

34. (27) Võttes arvesse selle tehnoloogia eripära, tuleb erilist tähelepanu pöörata:

seadmete disain ja kvalifikatsioon;

kohapeal puhastamise ja kohapeal steriliseerimise valideerimine ja reprodutseeritavus;

Puhastamisruum, mis on seal asuvate seadmete tootmiskeskkond;

operaatorite ja nende riiete koolitus;

Toimingud seadme kriitilises piirkonnas, sealhulgas ühenduste ja sõlmede loomine aseptilistes tingimustes enne täitmist.

(28) Esmaste pakendikomponentide ja muude materjalide ettevalmistamine ning enamiku toodete tootmine peaks toimuma aastal tootmiskeskkond vähemalt D-klass, et tagada osakeste ja mikroobide saastumise oht filtreerimiseks ja steriliseerimiseks piisavalt madal. Kui mikroobne saastumine tekitab tootele suuri või erilisi riske (eriti kui toode on hea pinnas mikroorganismide paljunemiseks või kui selle steriliseerimisele eelneb pikaajaline periood või kui tehnoloogiline protsess viiakse läbi enamasti avatud olekus mahutid), tuleks ettevalmistamine toimuda C-klassi tootmiskeskkonnas.

36. (29) Lõplikult steriliseeritud toodetega täitmine peab toimuma vähemalt C-klassi tootmiskeskkonnas.

37. (30) Kui tootmiskeskkonnast on suurenenud toote saastumise oht, eriti kui täitmistoimingud on aeglased või pakendid on laia kaelaga, või kui neid tuleb enne pitseerimist avada kauem kui paar sekundit , peaks täitmine toimuma A-klassi keskkonnas, vähemalt klassis C. Salvide, kreemide, suspensioonide ja emulsioonide ettevalmistamine ja pakkimine enne lõplikku steriliseerimist tuleks üldjuhul läbi viia C-klassi tootmiskeskkonnas.

38. (31) Esmaste pakendikomponentide ja muude materjalide käitlemine pärast pesemist peaks toimuma vähemalt D-klassi töökeskkonnas. Steriilsete toorainete ja komponentide töötlemine peaks toimuma juhul, kui tulevikus pole ette nähtud steriliseerimist või steriliseerimist. A-klass B-klassi töökeskkonnaga.

39. (32) Tehnoloogilise protsessi käigus steriliseerimisele alluvate lahuste valmistamine peaks toimuma C-klassi tootmiskeskkonnas. Kui steriliseerimist ei teostata, tuleks materjalide ettevalmistamine ja toodete tootmine toimuda välja A-klassi tööpiirkonnas, kus on B-klassi tootmiskeskkond.

40. (33) Aseptilistes tingimustes valmistatud toodete käitlemine ja täitmine peaks toimuma A-klassi tööpiirkonnas, kus on B-klassi töökeskkond.

41. (34) Mittetäielikult suletud, näiteks lüofiliseeritud toodetega esmase pakendi üleandmine (transportimine) peab enne sulgemisprotsessi lõppu toimuma kas A-klassi tsoonis, mis asub B-klassi tootmiskeskkonnas, või suletud kujul. konteinerid B-klassi tootmiskeskkonnas ...

42. (35) Steriilsete salvide, kreemide, suspensioonide ja emulsioonide valmistamine ja täitmine peab toimuma A-klassi tsoonis, mis asub B-klassi tootmiskeskkonnas, kui toode on avatud anumates ja teda ei steriliseerita täiendavalt.

(36) Puhastes piirkondades on lubatud ainult minimaalne vajalik personali arv, mis on eriti oluline aseptilise tootmise jaoks. Kontrolli- ja kontrollitoimingud tuleks võimaluse korral läbi viia väljaspool puhtaid alasid.

44. (37) Kõik sellistes piirkondades töötavad töötajad (sealhulgas koristus- ja hooldustöötajad) peaksid saama regulaarset steriilsete toodete, sealhulgas hügieeni ja põhilise mikrobioloogia, nõuetekohase valmistamise koolitust. Kui on vaja, et kõrvalised isikud, kes pole sellist koolitust saanud (näiteks lepingulised ehitajad või seadmete paigaldajad), viibiksid puhtas ruumis, peaksid need isikud saama üksikasjalikud juhised ja range järelevalve.

45. (38) Praeguses protsessis kasutamata loomsete koetoorainete või mikroobkultuuridega tegelevate töötajate steriilsetesse tootmispiirkondadesse lubatakse ainult siis, kui personal järgib kehtestatud riiki sisenemise korda.

46. ​​(39) Isikliku hügieeni ja puhtuse nõuded peavad olema täidetud. Steriilsete ravimite tootmisega seotud töötajaid tuleb juhendada teatama kõikidest asjaoludest, mis võivad põhjustada lubamatute koguste või saasteainete liikide levikut; selliste asjaolude ilmnemisel perioodiliselt tervisekontroll töötajad. Mikroobide saasteallikaks muutuva personali suhtes võetavad meetmed peaks määrama selleks määratud isik, kellel on selleks vajalikud volitused.

47. (40) Keelatud on käekellade ja ehete kandmine ning kosmeetikatoodete kasutamine puhastes kohtades.

48. (41) Riietumine ja pesemine peaks toimuma vastavalt tootja heakskiidetud juhistele, mis on loodud selleks, et minimeerida rõivaste saastumisohtu puhtatel aladel töötamisel või saasteainete viimisel puhastesse piirkondadesse.

49. (42) Rõivad ja nende kvaliteet peavad vastama tehnoloogiline protsess ja tööpiirkonna klass. Seda tuleb kanda viisil, mis kaitseb toodet saastumise eest.

50. (43) Allpool on esitatud iga puhtuseklassi jaoks vajalike riiete kirjeldus:

D klass: juuksed, habe ja vuntsid (kui neid on) peavad olema kaetud. Kandke tavalist kaitseriietust ja sobivaid jalatseid või jalanõusid. Tuleks võtta asjakohaseid meetmeid puhta piirkonna välise saastumise vältimiseks;

C klass: juuksed, habe ja vuntsid (kui neid on) peavad olema kaetud. Kandke kombinesooni või püksteülikonda, mis sobib tihedalt randmete ümber ja millel on kõrge krae, ning sobivad kingad või kingad. Rõivastest ja jalatsitest ei tohiks praktiliselt ühtegi kiudu ega osakest eraldada;

Hinne A / B: peakatted peavad täielikult katma juuksed, samuti habeme ja vuntsid (kui neid on) ning olema sisestatud ülikonna kraesse, tilgakeste leviku vältimiseks tuleb näole kanda maski . Samuti tuleks kanda sobivaid steriliseeritud ja pulbrivabu kummi- või plastkindaid ning steriliseeritud või desinfitseeritud kingi. Säärte alumised servad tuleks lükata kinga sisemusse ja rõiva varrukad kinnastesse. Kaitseriietuses ei tohiks olla kiude ega osakesi ning see peaks sisaldama kehast eraldunud osakesi.

51. (44) Tänavariideid ei tohi tuua riietusruumidesse, mis viivad B- ja C-klassi aladele. Iga A / B-klassi töötaja peab olema iga töövahetuse jaoks varustatud puhta, steriilse (steriliseeritud või nõuetekohaselt puhastatud) kaitseriietusega. ... Kindaid tuleb töö ajal regulaarselt desinfitseerida. Maske ja kindaid tuleks vahetada vähemalt igas vahetuses.

52. (45) Puhastustoa riided tuleks puhastada ja neid töödelda nii, et need ei muutuks hiljem saastumise põhjuseks. Need toimingud tuleb läbi viia vastavalt heakskiidetud juhistele. Selliste rõivaste valmistamiseks on soovitav omada eraldi pesumaju. Rõivaste ebaõige käitlemine kahjustab kanga kiude, mis suurendab osakeste eraldumise ohtu.

53. (46) Puhtates kohtades peaksid kõik katmata pinnad olema siledad, mitteläbilaskvad ja kahjustamata, et minimeerida osakeste või mikroorganismide teket ja kogunemist ning võimaldada detergentide ja vajaduse korral desinfektsioonivahendite korduvat kasutamist.

54. (47) Tolmu kogunemise vähendamiseks ja puhastamise hõlbustamiseks ei tohiks ruumides olla kustutamatuid süvendeid ning võimalikult vähe väljaulatuvaid servi, riiuleid, kappe ja seadmeid. Uksed peaksid olema projekteeritud nii, et nende süvenditesse ei pääseks, puhastamiseks ei ole soovitav kasutada lükanduksi.

55. (48) Langetatud laed peavad olema pitseeritud, et vältida saasteainete sattumist nende kohal asuvast ruumist.

56. (49) Torujuhtmete, õhukanalite ja muude seadmete paigaldamine peab toimuma nii, et ei oleks süvendeid ega avatud auke ega pindu, millele pole puhastamiseks juurdepääs.

57. (50) A- ja B-klassi tsoonidesse, mida kasutatakse aseptiliseks tootmiseks, on keelatud paigaldada valamuid ja kanalisatsiooni. Muudes piirkondades on vaja ette näha vahe seadmete ja kanalisatsioonitoru (lehtri) vahel. Tagasivoolu vältimiseks peaksid madalama klassi puhaste ruumide põrandadrenaažid olema varustatud sifoonide või veepüüduritega.

58. (51) Riietusruumid peaksid olema kujundatud õhulukkudena ja neid tuleks kasutada riiete vahetamise eri etappide füüsiliseks eraldamiseks ja seeläbi saastumise minimeerimiseks. kaitseriietus mikroorganismid ja osakesed. Neid tuleb filtreeritud õhuga tõhusalt voolata. Varustatud riiete vahetamise toast (ruumist) lahkumiseks peab ala olema sama puhtuseklassiga kui ala, kuhu see viib. Mõnel juhul on puhaste alade sisenemiseks ja sealt väljumiseks soovitav riiete vahetamiseks eraldi ruumid (toad). Üldjuhul peaksid kätepesemisvõimalused asuma ainult riietusruumide alguses.

59. (52) Mõlemaid õhuluku uksi ei saa korraga avada. Rohkem kui ühe ukse samaaegse avanemise vältimiseks peab olema paigas blokeerimissüsteem või visuaalne ja / või helisignaalsüsteem.

60. (53) Filtreeritud õhuvarustus peab kõigis töötingimustes säilitama positiivse rõhuerinevuse madalama klassi tootmispiirkondade suhtes ja õhuvool peab selle piirkonna ümber tõhusalt voolama. Erinevate puhtuseklassidega kõrvuti asetsevates ruumides peab rõhu erinevus olema 10 - 15 Pa (standardväärtus). Erilist tähelepanu tuleks pöörata ala kaitsmisele, mis on toote kvaliteedile kõige suurem risk, see tähendab tootmiskeskkond, mida toode või tootega kokkupuutes olevad puhastatud komponendid otseselt mõjutavad. Õhuvarustuse ja rõhulanguse osas on lubatud erinevad võimalused, mis võivad olla vajalikud teatud materjalide, eriti patogeensete, väga mürgiste, radioaktiivsete või elusate viiruste või bakteriaalsete materjalide või nende preparaatide olemasolu tõttu. Mõni toiming võib nõuda ruumide ja seadmete puhastamist ning puhtalt alalt eemaldatud õhu töötlemist.

61. (54) Tuleb kinnitada, et õhuvoolu suund ei kujuta ohtu toodete saastumisele, sealhulgas tagama, et toote kvaliteeti kõige rohkem ohustavas piirkonnas ei saaks õhus olevaid osakesi. teenindav personal, toiming või teostatavad seadmed.

(55) Tuleks ette näha ventilatsioonisüsteemi rikke korral hädaolukorra hoiatussüsteem. Kui rõhu erinevus kahe ruumi vahel on kriitiline, tuleb nende vahele paigaldada rõhuerinevuse andurid. Rõhuerinevuste väärtused tuleb regulaarselt registreerida või muul viisil dokumenteerida.

63. (56) Konveierilint ei tohi läbida vaheseina, mis eraldab A- või B-klassi ala madalama õhupuhtusega tootmispiirkonnast, välja arvatud juhul, kui lint ennast pidevalt steriliseeritakse (nt steriliseerimistunnelis).

64. (57) Seadmed, liitmikud (liigendid) ja teeninduspiirkonnad on soovitatav kavandada ja paigaldada nii, et seadmete käsitsemist, hooldust ja remonti saaks teostada väljaspool puhast ala. Kui steriliseerimine on vajalik, tuleks see läbi viia pärast seadme maksimaalset täielikku kokkupanekut.

65. (58) Kui seadmete hooldustöid tehti puhta ala sees ja selle töö käigus rikuti nõutavaid puhtuse ja / või aseptika norme, siis tuleks ala enne jätkamist puhastada, desinfitseerida ja / või steriliseerida (olenevalt sellest, kumb on sobiv). protsess.

66. (59) Veepuhastusjaamad ja veevarustussüsteemid tuleks projekteerida, ehitada ja käitada, et tagada piisava kvaliteediga usaldusväärne veevarustus. Neid ei tohi kasutada üle nende kavandatud võimsuse. Süstevett tuleb toota, säilitada ja väljastada viisil, mis välistab mikroorganismide paljunemise, näiteks pidevalt ringeldes seda temperatuuril üle 70 ° C.

67. (60) Kõik seadmed, nagu näiteks steriliseerijad, õhutöötlus- ja filtreerimissüsteemid, õhu- ja gaasifiltrid, veetöötlus-, vastuvõtu-, ladustus- ja jaotussüsteemid, tuleks valideerida ja ajastada. hooldus ja nende uuesti kasutusele võtmiseks peab olema välja andnud vastava volitusega isik.

68. (61) Puhaste alade desinfitseerimine on eriline hädavajalik... Alad tuleb põhjalikult puhastada vastavalt tootja heakskiidetud juhistele. Desinfitseerimise korral tuleb kasutada mitut tüüpi desinfektsioonivahendeid. Resistentsete mikroorganismitüvede arengu tuvastamiseks on vaja regulaarselt jälgida.

69. (62) Detergentide ja desinfektsioonivahendite mikrobioloogilist puhtust tuleks kontrollida. Nende lahuseid tuleb hoida eelnevalt puhastatud anumates (mahutites) ja hoida ainult tähtajad, välja arvatud steriliseeritud lahused. A- ja B-klassi tsoonides kasutatavad detergendid ja desinfektsioonivahendid peavad enne kasutamist olema steriilsed.

70. (63) Puhaste alade suitsutamine võib olla kasulik mikroobide saastatuse vähendamiseks ligipääsmatutes piirkondades.

71. (64) Kõigis tootmisetappides, sealhulgas steriliseerimisele eelnevatel etappidel, on vaja võtta saastumise minimeerimiseks meetmeid.

72. (65) Mikrobioloogilise päritoluga ravimite tootmine või nende täitmine muude ravimite tootmiseks kasutatavates tsoonides on keelatud. Tapetud mikroorganisme või bakteriekstrakte sisaldavaid vaktsiine saab pärast inaktiveerimist pakkida samadesse ruumidesse kui teised steriilsed ravimid.

73. (66) Aseptilistes tingimustes läbiviidud protsesside valideerimine peaks hõlmama protsessi simulatsiooni, kasutades kasvukeskkonda (täitmine söötmega). Sööde tuleb valida, võttes arvesse ravimi annustamisvormi, samuti söötme selektiivsust, läbipaistvust, kontsentratsiooni ja sobivust steriliseerimiseks.

74. (67) Protsessi modelleerimine peaks kõige täpsemini simuleerima aseptilise tootmise seeriaprotsessi ja hõlmama selle järjestikuseid kriitilisi etappe. Samuti on vaja arvestada tavapärase tootmisprotsessi käigus tekkida võivate mitmesuguste sekkumistega ning ka kõige halvema olukorraga.

75. (68) Esmane valideerimisprotsessi simulatsioon peaks hõlmama kolme järjestikust rahuldavat katset iga operaatori vahetuse kohta. Tulevikus tuleb neid korrata kindlaksmääratud ajavahemike järel, samuti pärast ventilatsiooni- ja kliimaseadmete, seadmete, protsessi või vahetuste arvu olulisi muudatusi. Protsessi simulatsiooni teste tuleks korrata kaks korda aastas iga operaatori vahetuse ja iga protsessi jaoks.

76. (69) Usaldusväärse hinnangu andmiseks peab kultuurikeskkonna pakkimiseks mõeldud mahutite (esmaste pakendite) arv olema piisav. Väikeste partiide korral peaks kasvukeskkondade mahutite arv vastama vähemalt partii suurusele. On vaja püüelda mikroorganismide kasvu puudumise poole, samal ajal kui tuleks rakendada järgmisi standardeid:

A) kui täideti vähem kui 5000 tooteühikut, ei tohiks olla ühtegi saastunud üksust;

B) kui nad täitsid 5000–10 000 tooteühikut, siis:

üks (1) saastunud üksus on kultuurikeskkonna uurimise ja ümberpakkimise alus;

kaks (2) saastunud eset - põhjustavad uurimist ja uuesti kinnitamist;

c) kui täideti üle 10 000 ühiku, siis:

üks (1) saastunud ese on põhjuse uurimise aluseks;

kaks (2) saastunud eset - põhjustavad uurimist ja uuesti kinnitamist.

77. (70) Mis tahes arvu esmaste söötmete pakendite puhul võib mikroobse saastumise perioodiline esinemine viidata väikesele saasteainete tasemele, mida tuleks uurida. Kui leitakse märkimisväärne mikroobide saastatus, tuleks kaaluda pärast viimaseid edukaid söötmetega täidetud katseid vabanenud partiide potentsiaalset mõju steriilsusele.

78. (71) On vaja tagada, et mis tahes valideerimine ei kujutaks endast ohtu tehnoloogilistele protsessidele.

79. (72) Veevarustust, veepuhastusseadmeid ja ettevalmistatud vett kontrollitakse regulaarselt keemiliste ja bioloogiliste saasteainete esinemise suhtes. vajalikel juhtudel endotoksiinide jaoks. Seire tulemused ja kõik võetud meetmed tuleks dokumenteerida.

80. (73) Puhastes piirkondades, eriti aseptilise tootmisprotsessi ajal, peaks personali tegevus olema minimaalne ning nende liikumist tuleks mõõta ja kontrollida, et vältida suurenenud füüsilise aktiivsuse tõttu osakeste ja mikroorganismide liigset eraldumist. Keskkonna temperatuur ja niiskus ei tohiks olla väga kõrged, et mitte tekitada ebamugavusi, võttes arvesse kasutatud riiete omadusi.

81. (74) Tooraine ja materjalide mikroobne saastumine peaks olema minimaalne. Nende spetsifikatsioonid peaksid sisaldama mikrobioloogilise puhtuse nõudeid.

82. (75) Puhtates kohtades tuleks minimeerida mahutite ja materjalide olemasolu, millest kiud saab eraldada.

83. (76) On vaja võtta meetmeid valmistoodete osakestega saastumise vältimiseks.

84. (77) Puhastusprotsessi lõppedes tuleb komponente, mahuteid ja seadmeid käsitseda nii, et need ei saastuks uuesti.

85. (78) Komponentide, anumate ja seadmete pesemise, kuivatamise ja steriliseerimise, samuti nende steriliseerimise ja järgneva kasutamise vahelised intervallid peaksid olema minimaalsed ja säilitamistingimustele vastava ajapiiranguga.

86. (79) Lahuse valmistamise alustamise ja selle steriliseerimise või steriliseerimise vaheline aeg peaks olema minimaalne. Iga tooteliigi puhul on vaja kehtestada maksimaalne lubatud aeg, võttes arvesse selle koostist ja kehtestatud kord ladustamine.

87. (80) Enne steriliseerimist on vaja kontrollida mikroobse saastatuse taset. Saastatuse tööpiirid tuleks kehtestada vahetult enne steriliseerimist, mis on seotud kasutatud meetodi tõhususega. Mikroobse saastatuse tase tuleb kvantifitseerida iga partii kohta, nii aseptiliselt täidetud kui ka lõplikult steriliseeritud. Kui lõplikult steriliseeritud ravimitele määratakse rangemad steriliseerimisparameetrid, saab mikroobse saastatuse taset kontrollida ainult sobivate ajavahemike järel vastavalt ajakavale. Parameetriliste eraldussüsteemide kasutamisel tuleks iga partii jaoks määrata mikroobne saastatus ja seda tuleks pidada tootmisprotsessi katseks. Vajadusel tuleb jälgida endotoksiinide taset. Kõik lahused, eriti suuremahulised infusioonivedelikud, tuleb enne täitmist võimalikult kiiresti filtreerida.

88. (81) Komponendid, mahutid, seadmed ja muud puhtas kohas vajaminevad esemed, eriti kui neid kasutatakse aseptilistes tingimustes, tuleks steriliseerida ja viia sinna seinale paigaldatud läbipäästerilisaatori kaudu, millel on kahepoolne juurdepääs või mis muul viisil takistavad saastumine. Mittesüttivad gaasid peavad läbima mikroorganisme säilitavaid filtreid.

89. (82) Iga uue protsessi tõhusust tuleks tõendada valideerimisega, mida tuleks korrata regulaarselt vastavalt tegevuskava arvestavale kavale, samuti mis tahes olulistele muudatustele protsessis või seadmetes.

90. (83) Kõik steriliseerimisprotsessid tuleks valideerida. Erilist tähelepanu on vaja juhul, kui kasutatud steriliseerimismeetodit ei ole punktis 1 kirjeldatud Riiklik farmakopöa Venemaa Föderatsioonis või kasutatakse toote jaoks, mis ei ole lihtne vesi- või õlilahus. Eelistatud meetod on kuumsteriliseerimine. Igal juhul peab steriliseerimismeetod vastama tootmislitsentsi ja registreerimistoimikule.

91. (84) Enne mis tahes steriliseerimisprotsessi valimist tuleks füüsiliste mõõtmiste ja võimaluse korral bioloogiliste näitajate abil tõendada, et see sobib tootele ja on efektiivne selle saavutamiseks. vajalikud tingimused steriliseerimine igat tüüpi koormuse kõikides osades. Protsessi valideerimist tuleb korrata kindlate ajavahemike järel, kuid vähemalt üks kord aastas, samuti alati seadmete oluliste muudatuste korral. Tulemuste üle tuleks arvestust pidada.

92. (85) Tõhusaks steriliseerimiseks tuleb kogu materjal tervikuna vajalikult töödelda ja protsess korraldada nii, et oleks tagatud nõuetekohane efektiivsus.

93. (86) Kõigi steriliseerimisprotsesside jaoks tuleks välja töötada ja kinnitada laadimismeetodid.

94. (87) Bioloogiliste näitajate kasutamist tuleks kaaluda ainult täiendava meetodina steriliseerimise jälgimiseks. Bioloogilisi näitajaid tuleks säilitada ja kasutada vastavalt tootja juhistele ning nende kvaliteeti kontrollida positiivse kontrolli meetoditega. Bioloogiliste näitajate kasutamisel tuleb võtta rangeid meetmeid, et vältida mikroobide saastumist näitajate endi poolt.

95. (88) Steriliseeritud ja steriliseerimata toodete eraldamise tagamiseks tuleks selgelt määratleda meetmed. Igal toodete või komponentide korvil, alusel või muul mahutil peaks olema selgelt märgistatud materjali nimetus, partii number ja see, kas see on steriliseeritud või mitte. Vajadusel võib indikaatoreid, näiteks autoklaavlinti, kasutada selleks, et näidata, kas partii (või partii osa) on steriliseerimisprotsessi läbinud, kuid need ei anna usaldusväärset kinnitust selle kohta, kas partii on tõesti steriilne.

96. (89) Iga steriliseerimistsükli kohta tuleb koostada protokollid, mis tuleb partii vabastamise protseduuri osana heaks kiita.

97. (90) Iga kuumsteriliseerimistsükkel tuleks registreerida piisavalt suures ulatuses aja-temperatuuri diagrammina või registreerida vajaliku täpsuse ja täpsusega muid sobivaid seadmeid kasutades. Seireks ja / või salvestamiseks kasutatavate temperatuuriandurite asukoht tuleks kindlaks teha valideerimise ajal ja vajaduse korral kontrollida ka samas asukohas asuva teise sõltumatu temperatuurianduri abil.

98. (91) Võib kasutada keemilisi ja bioloogilisi näitajaid, kuid need ei tohiks asendada füüsikalisi mõõtmisi.

99. (92) Enne steriliseerimisaja algust peaks kogu koormuse jaoks olema piisavalt aega vajaliku temperatuuri saavutamiseks. See periood tuleb kindlaks määrata iga steriliseeritava koormatüübi jaoks.

100. (93) Pärast termilise steriliseerimise tsükli kõrgel temperatuuril toimuva faasi lõppu tuleks võtta ettevaatusabinõusid, et vältida steriliseeritud koormuse saastumist jahutamise ajal. Kõik tootega kokku puutuvad jahutusvedelikud või gaasid tuleb steriliseerida, välja arvatud juhul, kui lekkivate pakendite kasutamine on välistatud ja kui on tõendeid.

101. (94) Auruga steriliseerimisel tuleb temperatuuri ja rõhku reguleerida. Soovitatav on, et juhtimisseadmed oleksid sõltumatud juhtimis- ja salvestusseadmetest. Kui selleks kasutatakse automaatjuhtimis- ja seiresüsteeme, tuleks need valideerida, et tagada nende vastavus protsessi kriitilistele nõuetele. Protsessi ajal toimuvad rikkumised tuleb registreerida süsteemis ja operaatori järelevalve all. Steriliseerimisprotsessi ajal tuleb sõltumatu temperatuurianduri näite pidevalt kontrollida salvesti skeemi andmetega. Steriliseerijate jaoks, millel on tühjendusruum kambri põhjas, võib osutuda vajalikuks temperatuuri registreerimine kogu steriliseerimistsükli jooksul. Kui steriliseerimistsükkel sisaldab tolmuimejat, tuleb kambrit regulaarselt lekkida.

102. (95) Steriliseeritavad esemed, mis ei ole suletud anumates, tuleks pakkida materjali, mis laseb õhul ja aurul läbi, kuid väldib nende esemete uuesti saastumist pärast steriliseerimist. On vaja tagada, et koorma kõik osad oleksid ettenähtud temperatuuril ja ajal kontaktis steriliseeriva ainega.

103. (96) Tuleks tagada, et steriliseerimiseks kasutatakse piisava kvaliteediga auru ja see ei sisalda nii palju lisandeid, mis võivad põhjustada toote või seadme saastumist.

104. (97) Kuivas kuumas steriliseerimise ajal tuleks kambris tagada õhuringlus ja ülerõhk steriilse õhu sissetungimise vältimiseks. Kogu sissetulev õhk peab läbima kõrge efektiivsusega filtrid (HEPA-filter). Kui steriliseerimine hõlmab pürogeenide elimineerimist, tuleks valideerimise käigus läbi viia katsed endotoksiinide tahtliku kasutamisega.

105. (98) Kiirgusega steriliseerimist kasutatakse peamiselt kuumustundlike materjalide ja toodete steriliseerimiseks. Paljud ravimid ja mõned pakkematerjalid on ioniseeriva kiirguse suhtes tundlikud, seetõttu on see meetod lubatud ainult siis, kui on katseliselt kinnitatud, et tootel pole kahjulikku mõju. Üldiselt ei ole ultraviolettkiirgus vastuvõetav steriliseerimismeetod.

106. (99) Steriliseerimisprotsessi ajal tuleks mõõta ioniseeriva kiirguse neeldunud doos. Selleks tuleks kasutada dosimeetreid, mille näidud ei sõltu kasutatud kiirgusdoosi kiirusest, kuid mis võimaldavad kvantitatiivselt registreerida toote enda neeldunud kiirgusdoosi. Dosimeetrid tuleks paigutada koormuse hulka piisavas koguses ja piisavalt lähedal, et tagada dosimeetrite kättesaadavus kõikides kiiritatud kohtades. Plastdosimeetreid tuleks kasutada ainult nende kalibreerimise kehtivusaja jooksul. Dosimeetri näidud tuleks võtta lühikese aja jooksul pärast kokkupuudet.

107. (100) Vahendina täiendav kontroll kasutada saab bioloogilisi näitajaid.

108. (101) Valideerimisprotseduurid peaksid tagama steriliseeritud toodete erineva pakkimistiheduse mõju arvestamise.

109. (102) Materjali käitlemise protseduurid peaksid vältima kiiritatud ja kiiritamata materjalide segiajamist. Iga pakend peab olema varustatud kiirgustundlike värvinäitajatega, et teha vahet kiiritatud ja kiiritamata pakendite vahel.

110. (103) Kogu neeldunud kiirgusdoos tuleb koguda steriliseerimisprotsessi jaoks ette nähtud aja jooksul.

111. (104) Seda meetodit saab kasutada ainult siis, kui muud meetodit on võimatu kasutada. Protsessi valideerimise käigus tuleb tõestada, et tootel ei ole kahjulikku mõju ning degaseerimiseks ettenähtud tingimused ja aeg on sellised, et gaasijääkide ja reaktsioonisaaduste kogus jääb teatavat tüüpi tootele lubatud piiridesse või materjal.

112. (105) Gaasi ja mikroorganismide vaheline kontakt on hädavajalik. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid, et vältida mikroorganismide (nt kristallide või kuivatatud valgu) sattumist materjali. Pakkematerjalide tüüp ja kogus võivad protsessi oluliselt mõjutada.

113. (106) Enne gaasiga töötlemist tuleb tagada, et materjalide niiskus ja temperatuur vastavad protsessi nõuetele. Selleks vajalik aeg peaks olema võimalikult lühike.

114. (107) Iga steriliseerimistsüklit tuleks jälgida asjakohaste bioloogiliste näitajate abil, mille vajalik kogus peaks kogu koormuse ulatuses olema ühtlaselt jaotatud. Sel juhul saadud teave peaks olema osa valmistoodete seeria toimikust.

115. (108) Iga steriliseerimistsükli kohta tuleb teha andmed, mis näitavad tsükli lõpuleviimise aega, rõhku, temperatuuri ja niiskust kambris protsessi käigus ning kasutatud gaasi kontsentratsiooni ja üldkogust. Rõhk ja temperatuur tuleks kogu tsükli jooksul graafikule registreerida. Need kirjed peaksid moodustama osa valmistoote partiifailist.

116. (109) Pärast steriliseerimist tuleks koormust hoida kontrollitud tingimustes ventilatsiooni all, et tagada gaasijääkide ja reaktsioonisaaduste sisalduse vähendamine kindlaksmääratud piirini. See protsess tuleb kinnitada.

117. (110) Filtreerimise steriliseerimine ei ole steriliseerimise piisav tingimus, kui tooteid on võimalik steriliseerida nende lõpppakendis. Eelistatud meetod on auruga steriliseerimine. Kui toodet ei saa lõpppakendis steriliseerida, saab lahuseid või vedelikke filtreerida läbi steriilse filtri, mille pooride nimimõõt on 0,22 μm (või vähem), või läbi filtri, millel on sarnane võime mikroorganisme kinni hoida eelnevalt steriliseeritud anumates (pakendid). Need filtrid võivad eemaldada enamiku bakterite ja hallitusseened, kuid mitte kõik viirused või mükoplasmad. Seetõttu tuleks kaaluda võimalust täiendada filtreerimisprotsessi teatud määral kuumtöötlusega.

118. (111) Kuna steriliseerimisel on teiste steriliseerimisprotsessidega võrreldes potentsiaalne lisarisk, on soovitatav vahetult enne täitmist uuesti filtreerida läbi täiendava steriliseerimisfiltri, mis säilitab mikroorganismid. Viimane steriliseerimine tuleb läbi viia võimalikult lähedal täitekohale.

119. (112) Kasutada tuleks minimaalsete kiudude eraldusega filtreid.

120. (113) Enne ja vahetult pärast kasutamist tuleks steriliseerimisfiltri terviklikkust kontrollida näiteks mullipunkti, difusioonivoolu või survekatsega. Valideerimisega määratakse kindlaksmääratud mahu lahuse ja kogu filtri rõhulanguse filtreerimiseks vajalik aeg. Kõik olulised kõrvalekalded nendest parameetritest käimasoleva tootmise ajal tuleks registreerida ja uurida. Nende kontrollide tulemused tuleks lisada partii toimikusse. Kriitiliste gaasi- ja õhufiltrite terviklikkust tuleb kontrollida kohe pärast kasutamist. Teiste filtrite terviklikkust tuleks sobivate ajavahemike järel kinnitada.

121. (114) Sama filtrit ei tohi kasutada rohkem kui ühe tööpäeva jooksul, välja arvatud juhul, kui valideerimine kinnitab selle pikema kasutamise võimalust.

122. (115) Filter ei tohiks toodet mõjutada, pidades selle koostisosi kinni või vabastades sinna mingeid aineid.

123. (116) Osaliselt suletud viaale tuleks pärast külmkuivatamist hoida A-klassi tsoonis, kuni need on lõplikult suletud.

124. (117) Konteinerid (esmased pakendid) tuleb pitseerida sobivate valideerimise läbinud meetoditega. Pitseerimismeetodi, näiteks klaasist või plastist ampullide kasutamisel kontrollitakse kõigi toodete terviklikkust 100%. Muudel juhtudel tuleks toote terviklikkuse kontroll läbi viia kindlaksmääratud meetoditega.

125. (118) Aseptilistes tingimustes täidetud viaalide sulgemissüsteem ei ole täielikult valmis, kuni korgitud viaali külge on pressitud (kokku keeratud) alumiiniumist kork (kaas). Sellega seoses tuleb pärast korgiga tihendamist korki pressida võimalikult varakult.

126. (119) Kuna korkide pressimisel võib eralduda suur kogus mehaanilisi osakesi, tuleb pressimisseadmed paigutada eraldi ja varustada õhu väljatõmbesüsteemiga.

127. (120) Korkide pressimine viaale võib läbi viia aseptilise protsessi osana steriliseeritud korkide abil või puhtas ruumis väljaspool aseptilist piirkonda. Viimasel juhul peaksid viaalid olema kaitstud A-klassi tsooniga, kuni nad lahkuvad aseptilisest tsoonist, ja seejärel suletud viaalid peaksid olema kaitstud puhta A-klassi õhuga, kuni korgid on neile kokku pressitud.

128. (121) Korgita või korgist korgiga viaalid tuleb enne korgi kokkusurumist eemaldada. Kui korkide pressimisel on vajalik inimese sekkumine, tuleks kasutada sobivat tehnoloogiat, et välistada otsene kokkupuude viaalidega ja minimeerida mikroobide saastumist.

129. (122) Tõhus abinõu kaitsed võivad olla tõkked või isolaatorid, mis piiravad juurdepääsu tööpiirkonnale, pakuvad nõutavaid tingimusi ja minimeerivad inimese otsest juurdepääsu pressimisoperatsioonile.

130. (123) Vaakumiga suletud esmaseid pakendeid (vaakumpakendeid) tuleks kontrollida, et veenduda, et vaakum jääb kindlaksmääratud ajavahemiku jooksul alles.

131. (124) Parenteraalseks manustamiseks mõeldud toodete esmaseid pakendeid tuleks eraldi kontrollida (tükkhaaval) võõrkehade või muude kvaliteedierinevuste suhtes. Visuaalne kontroll tuleks läbi viia kindlaksmääratud valgustustaseme ja töövälja taustal. Visuaalset kontrolli teostavate operaatorite nägemist tuleks regulaarselt kontrollida (kui operaatoritel on prillid, siis kontrollitakse nägemist prillidega). Toodete visuaalse kontrolli käigus on soovitatav korraldada operaatorite töös sagedasi pause. Muude juhtimismeetodite kasutamisel tuleb juhtimisprotsess valideerida, seadmete seisukorda perioodiliselt kontrollida. Visuaalse kontrolli tulemused tuleks dokumenteerida.

132. (125) Valmistoodete steriilsuse testimist tuleks pidada ainult steriilsuse kontrollimeetmete sarja viimaseks etapiks. Steriilsuse katsemenetlus tuleb kinnitada iga toote puhul.

133. (126) Juhtudel, kui on saadud luba steriilsete toodete vabastamiseks parameetrite järgi (käesolevate eeskirjade liide N 17), tuleks erilist tähelepanu pöörata kogu tehnoloogilise protsessi valideerimisele ja kontrollile.

134. (127) Steriilsuse testimiseks võetud tootenäidiste proovide võtmine peab olema kogu partiile tüüpiline ja see peab sisaldama proove, mis on võetud partii nendest osadest, mille puhul on eeldatav suurim saastumisoht, eelkõige

A) a) aseptilistes tingimustes täidetud toodete puhul peavad proovid sisaldama mahuteid (esmaseid pakendeid), kuhu täideti partii tootmise alguses ja lõpus, samuti pärast mis tahes olulist sekkumist;

b) (b) Termiliselt steriliseeritud toodete lõpppakendis tuleks kaaluda koorma potentsiaalselt kõige külmemate osade proovide võtmist.

Lisa N 2
organisatsiooni reeglitele
tootmine ja kvaliteedikontroll
ravimid