Dokumendid. Vene Föderatsiooni õiguslik raamistik Tööstus- ja kaubandusministeeriumi määrus 916, 14.06

föderaalne veterinaar- ja fütosanitaarjärelevalve teenistus

See jaotis sisaldab normatiivsete õigusaktide (seadused, korraldused, määrused, otsused) kehtivaid versioone Riigikohus RF jne), mis pakuvad huvi veterinaarmeditsiini ja fütosanitaarvaldkonna spetsialistidele.

Täiendavat infot saad, kui esitad küsimuse rubriigis "Elektrooniline vastuvõtt".

Venemaa Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013 korraldus nr 916

"Ravimite tootmise korraldamise ja kvaliteedikontrolli eeskirjade kinnitamise kohta"

Ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise eeskirjad jõustuvad 10 päeva möödumisel nende ametlikust avaldamisest.

Ravimid, Tööstus- ja Kaubandusministeerium, Tell

Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi korraldus 916 14062013

• Vene Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013 korraldus nr.
  Vene Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013 korraldus nr 916 "Ravimite tootmise korraldamise ja kvaliteedikontrolli eeskirjade kinnitamise kohta"
  Registreeritud Vene Föderatsiooni Justiitsministeeriumis 10. septembril 2013 Registreerimisnumber 29938

Vastavalt artikli 45 1. osale Föderaalseadus 12. aprillil 2010 nr 61-FZ "Ravimite ringluse kohta" (Vene Föderatsiooni kogutud õigusaktid, 2010, nr 16, art. 1815, nr 26, art. 3446) ja lõike punkt 5.2.18.31 Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi määruse, 5. juuni 2008. aasta määrusega nr 438 kinnitatud Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi määruse (Vene Föderatsiooni kogutud õigusaktid, 2008, nr 42, art. 4825, 2009, nr 3, art 378, nr 6, art 738, nr 11, art 1316, nr 25, art 3065, nr 26, art 3197, nr 33, art. 4088, 2010, nr 6, art 649, nr 9, art 960, nr 26, art 3350, nr 31, art 4251, nr 35, art 4574, nr 45, art. 5854, 2011, nr 43, art 6079, nr 46, art 6523, nr 47, art 6653, 6662, 2012, nr 1, art 192, nr 43, art 5874, 58 ; 2013, nr 5, art 392) Tellin:
1. Kinnitada lisatud ravimite tootmise korralduse ja kvaliteedikontrolli eeskiri.
2. Jätan endale kontrolli selle korralduse täitmise üle.

Denis Manturov: Nõudlus Vene relvade järele maailmas kasvab pidevalt

Denis Manturov: Enamiku venelaste jaoks on toote kvaliteet olulisem kui hind

Tarkvara, inim- või riistvara? Denis Manturovi intervjuu Innoprom-2018 tulemuste järel

Denis Manturov: Ettevõtetele tagastatakse käibemaks nende toodete ekspordi korral

Vene Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi jurisdiktsiooni alla kuuluvate föderaalsete ühtsete ettevõtete juhtide atesteerimiskomisjoni koosseisu muutmise kohta, samuti nende asutaja ja vara omaniku volitusi, mida teostatakse N.Ye nimelise föderaalse riigieelarvelise asutuse "National Research Center" instituut. Žukovski ", kinnitatud Vene Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 20. oktoobri 2016. aasta korraldusega nr 3729

Vene Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 26. oktoobri 2016 korralduse nr 3806 muutmise kohta

Vene Föderatsiooni seadusandlik alus

Tasuta konsultatsioon

Föderaalne seadusandlus

• Kodu
• Vene Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. a korraldus N 916 "NARKOTOITIDE TOOTMISE KORRALDUS- JA KVALITEEDIKONTROLLI EESKIRJADE KINNITAMISE KOHTA"
• Andmebaasi lisamise ajal dokumenti ei avaldatud

DOKUMENTATSIOON JA ANDMED (6)

375. (6.10) Kõik vaheainete või API tootmisega seotud dokumendid tuleks koostada, läbi vaadata, heaks kiita ja levitada tootja poolt heakskiidetud protseduuride kohaselt. Selliseid dokumente saab vormistada nii kirjalikult kui ka elektroonilisel kujul.

376. (6.11) Kogu dokumentatsiooni väljastamist, läbivaatamist, asendamist või tagasivõtmist tuleb kontrollida, säilitades teabe nende varasemate versioonide kohta.

377. (6.12) Tootja korraldab kõikide dokumentide (nt arendusaruanded, skaleerimisaruanded, tehnosiirde aruanded, protsesside valideerimise aruanded, koolitusdokumendid, tootmisdokumendid, kontrollidokumendid ja rakendusaktid) säilitamise alates säilitusaja märkimisest. sellistest dokumentidest.

378. (6.13) Kogu arvestust tootmise, kontrolli ja müügi kohta tuleb säilitada vähemalt 1 aasta peale partii kehtivusaja lõppu. Raviaine kordustestide andmeid sisaldavad andmed tuleks säilitada vähemalt 3 aastat pärast partii täielikku rakendamist.

379. (6.14) Salvestised tuleb teha kustumatu tindiga selleks ettenähtud kohtades vahetult pärast toimingute tegemist; tuleb tuvastada kande teinud isik. Kirjete parandused peavad olema allkirjastatud ja kuupäevastatud. Sellised parandused ei tohiks segada kande lugemist selle algsel kujul.

380. (6.15) Säilitamisperioodi jooksul peaksid dokumentide originaalid või koopiad olema kergesti kättesaadavad tootmiskohas, kus nendes dokumentides kirjeldatud tööd tehti. Lubatud on ka dokumentide kiire väljatoomine muudest salvestuskohtadest elektrooniliselt või muul viisil.

381. (6.16) Spetsifikatsioone, juhiseid, protseduure ja dokumente võib säilitada kas originaalis või koopiatena, näiteks fotokoopiatena, mikrofilmidena, mikrofišidena või muul viisil originaaldokumentide tõepäraseks reprodutseerimiseks. Kui kasutati originaali redutseerimismeetodeid, näiteks mikrofilmi või elektroonilisi salvestisi, siis on vaja sobivat lugemisseadet ja vahendeid paberkoopiate tegemiseks.

382. (6.17) Tootja töötab välja ja dokumenteerib lähteainete, vahesaaduste (vajadusel), farmatseutiliste ainete ning märgistus- ja pakkimismaterjalide spetsifikatsioonid. Lisaks võidakse nõuda spetsifikatsioone ka mõnede muude materjalide (nt abimaterjalid, tihendid), mida kasutatakse vahetoodete või API-de tootmisel ja mis võivad olla kvaliteedi seisukohast kriitilised. Tootmisaegse kontrolli aktsepteerimise kriteeriumid tuleks kehtestada ja dokumenteerida.

383. (6.18) Kui kasutatakse elektroonilised allkirjad dokumentidel tuleb need tuvastada ja kaitsta.

384. (6.20) Põhiseadmete kasutamise, puhastamise, desinfitseerimise ja/või steriliseerimise, samuti hoolduse dokumentides tuleb märkida kuupäev, kellaaeg (vajadusel), toote nimetus, iga partii number. sellel seadmel toodetud tooted, samuti puhastuse ja hoolduse teostanud isik.

385. (6.21) Seadmete puhastamise ja kasutamise kohta eraldi arvestust ei nõuta, kui seadmed on spetsiaalselt ette nähtud ühe nimetuse vaheaine või API tootmiseks ja selle vaheaine või API partiid toodetakse jälgitavas järjestuses. Spetsiaalselt projekteeritud seadmete kasutamise korral võivad selle puhastamise, hoolduse ja kasutamise andmed olla kas partii toimiku osana või eraldi dokumendina.

386. (6.30) Ravimite tooraine, vahesaaduste, pakkematerjalide, märgistusmaterjalide kohta tuleb pidada arvestust, mis sisaldab järgmisi andmeid:

iga toorainepartii, vahetoodete või pakkematerjalide ja FS märgistamise materjalide tootja nimi, tunnus ja kogus;

Tarnija nimi; tarnija kontrollnumber (numbrid) (kui on teada) või muu identifitseerimisnumber; vastuvõtmisel antud number ja vastuvõtmise kuupäev;

kõigi tehtud katsete või kontrollide tulemused ja nende põhjal tehtud järeldused;

materjalide kasutamist jälgivad kirjed;

dokumentatsioon pakkematerjalide ja FS märgistamiseks ettenähtud spetsifikatsioonidele vastavuse hindamise ja kontrollimise kohta;

lõplik otsus tagasilükatud tooraine, vahesaaduste või pakke- ja märgistusmaterjalide kohta.

387. (6.31) Tootja peaks säilitama heakskiidetud etiketinäidised, et neid võrrelda välja antud etikettidega.

388. (6.40) Partiide kaupa ühtluse tagamiseks peab tootja iga ravimkoostise tüübi kohta välja töötama tööstuslikud eeskirjad, mille kinnitab tootja juht, samuti sõltumatult kontrollib, allkirjastab kvaliteediosakonna isik. koos kohtinguga. Tööstusnormide alusel töötatakse välja tehnoloogilise protsessi iga etapi ja (või) iga vahetoote tüübi jaoks tehnoloogilised juhised, millele kirjutab alla üks isik koos kuupäevaga, samuti sõltumatult kontrollitud, allkirjastatud isiku poolt alates kvaliteediosakond koos kuupäevaga. Tööstuslikud eeskirjad sisaldavad kasutatud materjalide loendit, kus on märgitud nende kogus, andmed kasutatavate seadmete kohta, tehnoloogilise protsessi kirjeldus ja kontrollimeetodid FS-i tootmise kõigil etappidel. Üldnõuded Tööstusnormide struktuurile ja muudele sisule esitatavad nõuded kehtestab vastav normatiiv õigusaktid Venemaa Föderatsioon.

389. (6.41) Tehnoloogilised juhised peaksid sisaldama:

vahetoodete või FS nimetus ja tehnoloogilise protsessi etapp, samuti vajadusel vastav dokumendikood;

toorainete ja vahetoodete täielik loetelu koos nimetuste või koodidega, mis on piisavalt spetsiifilised, et võimaldada identifitseerimist ja mis tahes kvaliteedi eriomadusi;

kasutatud tooraine või vahesaaduste iga nimetuse koguse või vahekorra täpne märge koos mõõtühikute märkimisega. Kui see kogus ei ole fikseeritud, tuleks esitada arvutus iga partii suuruse või protsessirežiimi kohta. Põhjenduse korral tuleks märkida ka kõrvalekalded näidatud kogustest;

tehnoloogilise protsessi rakendamise koht ja peamine tehnoloogilised seadmed mida sel juhul kasutatakse;

üksikasjalikud tehnoloogilised sammud, sealhulgas:

järgitav järjestus;

kasutatud protsessiparameetrite vahemikud;

juhised proovide võtmiseks ja tootmise ajal kontrollimiseks, vajaduse korral näidates ära vastuvõtukriteeriumid;

vajaduse korral tehnoloogilise protsessi üksikute etappide ja (või) kogu protsessi kui terviku läbimise tähtajad;

toote saagise eeldatavad vahemikud protsessi asjakohastel etappidel või kindlatel aegadel;

erijuhised ja ettevaatusabinõud, mida tuleb järgida, või vajaduse korral asjakohased ristviited neile;

vaheainete või API-de ladustamisjuhised, et tagada nende kasutussobivus, sealhulgas pakke- ja märgistusmaterjal ning eritingimused ladustamine ajapiirangutega, kui see on asjakohane.

390. (6.50) Iga vaheaine ja DS kohta tuleks koostada partii toimik, mis sisaldab täielikku teavet iga partii tootmise ja kvaliteedikontrolli kohta. Tootmise arvestuse tegemiseks väljastatav vorm peab vastama tehnoloogilisele juhendile ja olema kehtiv versioon. Kui partii tootmise arvestuse tegemise blankett vormistatakse tehnoloogilise juhendi eraldi osa alusel, siis peab selline dokument sisaldama linki kehtivale kasutatavale tehnoloogilisele juhendile.

391. (6.51) Kirjevormid tuleb nummerdada kindla partiinumbriga või identifitseerimisnumber ning väljastamisel ka allkirjastatud ja kuupäevastatud. Pideva tootmise korral võivad tootekood ning väljaandmise kuupäev ja kellaaeg olla kordumatute identifikaatoritena kuni lõpliku partiinumbri määramiseni.

392. (6.52) Tootepartii (tootmisandmed ja kvaliteedikontroll) toimik pärast iga olulise tehnoloogilise etapi läbimist peaks sisaldama järgmist teavet:

kuupäev ja vajaduse korral kellaaeg;

peamised kasutatavad seadmed (nt reaktorid, kuivatid, veskid);

iga partii konkreetne identifitseerimine, sealhulgas kaal, mõõtühikud, tooraine partiide numbrid, vahesaadused või tootmise käigus ümbertöödeldud materjalid;

salvestatud kriitiliste protsessiparameetrite tegelikud tulemused;

andmed tehtud proovide võtmise kohta;

töö käigus iga kriitilise etapi läbi viinud, samuti vahetut järelevalvet või kontrolli teostanud isikute allkirjad;

katsetulemused tootmis- ja laborikatsete ajal;

tegelik väljumine asjakohastel etappidel või kindlal ajal;

vaheainete või ravimite pakendamise ja märgistamise kirjeldus;

ravimaine või vaheaine etiketi näidis, kui see on toodetud müügiks;

mis tahes märgatud kõrvalekaldumine, selle hinnang, teave uurimise kohta (vajadusel) või link sellisele uurimisele, kui vastavaid dokumente hoitakse eraldi;

kontrolli tulemused vabastamisloa väljastamisel.

393. (6.53) Tootja kehtestab ja kinnitab protseduurid, mida tuleb järgida kriitiliste kõrvalekallete uurimisel või juhul, kui vaheainete või API-de partiid ei vasta nende spetsifikatsioonidele. Selline uurimine peaks laienema teistele partiidele, millega antud mittevastavused või kõrvalekalded võivad olla seotud.

394. (6.60) Laboratoorsed kontrollidokumendid peaksid sisaldama täielikku teavet kõigi katsete käigus saadud andmete kohta, et kinnitada vastavust kehtestatud spetsifikatsioonidele ja üldmonograafiale, monograafiale, reguleerivad dokumendid või normdokument, sealhulgas uuringud ja kvantifitseerimine, nimelt:

katseks võetud proovide kirjeldus, sealhulgas lähteaine nimi, proovivõtukoht, partii number või muu iseloomulik kood, proovi võtmise kuupäev ja vajaduse korral testimiseks esitatud proovi kogus ja kättesaamise kuupäev;

iga kasutatud katsemeetodi kirjeldus või viide sellisele meetodile;

näidis proovi massi või muude proovi mõõtühikute kohta, mida kasutatakse iga katse jaoks vastavalt kirjeldatud meetodile; andmed standardproovide, reaktiivide ja standardlahuste ettevalmistamise ja testimise kohta või asjakohased ristviited;

lisaks laboriseadmetega saadud graafikutele, tabelitele ja spektritele, mis on konkreetse aine ja testitava partii jaoks nõuetekohaselt identifitseeritud, täielikud kirjed iga katse käigus saadud algandmete kohta;

kõigi katsega seoses tehtud arvutuste kirjed, sealhulgas mõõtühikud, teisendustegurid ja samaväärsustegurid;

väljavõte katsetulemuste ja nende vastavuse kohta kehtestatud aktsepteerimiskriteeriumidele;

iga testi läbiviinud isiku allkiri ja nende läbiviimise kuupäev (kuupäevad);

kuupäev ja isiku allkiri, mis tõendab, et dokumentide originaalide täpsust, täielikkust ja nõuetele vastavust on kontrollitud.

395. (6.61) Samuti tuleks pidada täielikku arvestust, märkides ära:

mis tahes muudatused kehtestatud analüüsiprotseduurides;

laboriseadmete, -aparaatide, mõõteriistade ja salvestusseadmete perioodiline kalibreerimine;

kõik FS-i stabiilsustestid;

spetsifikatsioonidest kõrvalekallete uurimine.

396. (6.70) Tuleks välja töötada protseduurid partiide tootmise ja laborikontrolli dokumentide, sealhulgas pakendamise ja märgistamise ülevaatamiseks ja heakskiitmiseks, et teha kindlaks, kas vahe- või farmaatsiatoode vastab kindlaksmääratud spetsifikatsioonidele enne partii vabastamist või turustamist.

397. (6.71) Kvaliteediüksus(ed) peavad enne iga FS-i partii vabastamist või müüki kontrollima ja kinnitama partii tootmise ja kriitiliste protsessietappide laborikontrolli dokumente. Tootmisüksuse või muude üksuste kvalifitseeritud töötajad võivad läbi vaadata mittekriitiliste protsessietappide tootmis- ja laborikontrolli dokumente vastavalt kvaliteediüksuse(te) poolt heaks kiidetud menetlustele.

398. (6.72) Kõiki kõrvalekaldeid, uurimisaruandeid ja kõrvalekaldeid spetsifikatsioonidest tuleks hinnata partii toimiku läbivaatamise käigus enne partii vabastamist.

399. (6.73) Kvaliteediosakond võib (võivad) delegeerida tootmisdivisjonile kohustusi ja volitusi seoses vahetoodete kasutamise loa andmisega, välja arvatud juhul, kui toode on ette nähtud tarnimiseks väljaspool tootja kontrolli.

Vastu võetud: 14. juunil 2013 (N 916, 14. juuni 2013)

Materjalide reprodutseerimine on lubatud ainult autoriõiguse valdaja kehtestatud piirangutel, märkides kasutatud materjalide autori ja laenutusallikana lingi Farmaatsiabülletäänile koos kohustusliku hüperlingiga saidile www.pharmvestnik. ru.

Saidi materjalide reprodutseerimise piirangud ja keelud:

1. Veebisaidile www.pharmvestnik.ru (edaspidi "sait") postitatud materjalid, mille suhtes autoriõiguse omanik on kehtestanud piirangud vabale reprodutseerimisele:

• millele on saidil juurdepääs ainult tellijatele;
• mis tahes materjalid, mis on avaldatud ajalehe trükiversioonis ja märgistusega "Avaldatud ajalehenumbris";
• kõik saidil olevad materjalid, mis on reprodutseeritud muul viisil kui Internetis levitamine.

Materjalide kasutamise kohta, mille suhtes need piirangud on kehtestatud, sisse kohustuslik vajalik on autoriõiguse omaniku - Bionica Media LLC kirjalik nõusolek.

1. materjalide reprodutseerimine teistelt õiguste valdajatelt (kasutaja peab lahendama nende seadusliku levitamise küsimused ilma Bionica Media LLC-d kaasamata);
2. katkendite kasutamine materjalidest, milles kontekst muutub, katkendid omandavad mitmetähendusliku iseloomu või dissonantse varjundi, samuti materjali igasugune töötlus;
3. materjalide kaubanduslik kasutamine, s.o. Saidil valitud teatud materjali (selle fragmendi) kasutamine sellisele materjalile juurdepääsu õiguse kommertsialiseerimiseks või sellele õiguste andmiseks kolmandatele isikutele.

Venemaa tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013 korraldus F N 916

Dokumendi vastuvõtmise kuupäev: 14. juuni 2013. a

Nõue: N 916, 14. juuni 2013. a

Venemaa Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013 korraldus F N 916 "Ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise eeskirjade kinnitamise kohta".

4. Vene Föderatsiooni justiitsministeeriumi 16. juuni 2017 korraldus nr 108 „Registreerimisregistrite vormide muutmise kohta notari toimingud, notaritunnistused, tõendikanded tehingutele ja tõestatud dokumentidele ning blankettide registreerimise järjekorras [...]
5. 05.04.2012 korraldus nr 477n Esmaabi andmise tingimuste loetelu ja esmaabi osutamise meetmete loetelu kinnitamise kohta Registreeritud Vene Föderatsiooni Justiitsministeeriumis 16. mail 2012 Registreerimisnumber 24183 Artikli 31 alusel [...]
6. Karistused eest liiklusrikkumine Armeenias Armeenia opositsioon esitas tänavu juunis võimudele 12 punktis oma nõudmised, mis puudutasid peamiselt kodanike sotsiaalsete tingimuste parandamist. Nende hulgas oli eraldi punkt vajalik olemasoleva [...]
7. Vene Föderatsiooni siseministeeriumi 27. aprilli 2012. aasta korraldus N 373 "Kinnitamise kohta Haldusmäärused Vene Föderatsiooni Siseministeeriumi poolt avalik teenistus Vene Föderatsiooni kodanikule loa väljastamisel ladustada ja vedada [...]
8. Töökohtade sertifitseerimine Küsimus: Tere päevast. 2013. aasta veebruaris tühistati töökoha sertifitseerimine ettevõtetele, millel on ainult kontorid. Mul on vastuoluline teave: mõned juristid ütlevad mulle, et töökohtade sertifitseerimine tuleks läbi viia [...]
9. Vene Föderatsiooni valitsuse 16. augusti 2013. aasta määrus N 712 "I-IV ohuklassi jäätmete sertifitseerimise korra kohta" Vene Föderatsiooni valitsuse 16. augusti 2013. aasta määrus N 712 "Korra kohta I-IV ohuklassi jäätmete sertifitseerimine" О [...]
10. bogorodsky-shchelkovo.rf Mikrorajooni "Bogorodsky", Shchelkovo elanike foorum Kodu ostmisel maksutagastus Mine lehele: Postitus Matvey »27. märts 2015, 10:26 32 R2D2 […]

Seda teksti redigeeritakse administraatori paneeli jaotises "Tekstid".

Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus N 916

• Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus N 916 "Ravimite tootmise korraldamise ja kvaliteedikontrolli eeskirjade kinnitamise kohta"
  Registreeritud Vene Föderatsiooni justiitsministeeriumis 10. septembril 2013 Registreerimisnumber N 29938

  Vastavalt 12. aprilli 2010. aasta föderaalseaduse N 61-FZ "Ravimite ringluse kohta" artikli 45 1. osale (Vene Föderatsiooni kogutud õigusaktid, 2010, N 16, art. 1815, N 26, art. 3446) ja Vene Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi määruse punkti 5.2 .18.31 punkti 5, kinnitatud Vene Föderatsiooni valitsuse 5. juunil 2008 N 438 (Vene Föderatsiooni õigusaktide kogumik, 2008, N 42, artikkel 4825, 2009, N 3, artikkel 378, nr 6, artikkel 738, nr 11, artikkel 1316, nr 25, artikkel 3065, nr 26, artikkel 3197, nr 33 , artikkel 4088, 2010, nr 6, artikkel 649, nr 9, artikkel 960, N 26, artikkel 3350, N 31, artikkel 4251, N 35, artikkel 4574, N 45, artikkel 5854 2011, N 43, artikkel 6079, N 46, artikkel 6523, N 47, artikkel 6653, 6662; 2012, N 1, artikkel 192, N 43, artikkel 5874, 5886; 2013, N 5 . 392) Tellin:
  1. Kinnitada lisatud ravimite tootmise korralduse ja kvaliteedikontrolli eeskiri.
  2. Jätan endale kontrolli selle korralduse täitmise üle.

Ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise reeglid (kinnitatud Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldusega N 916)

I. Üldsätted

II. Tingimused ja määratlused

III. Põhinõuded ravimite tootmise korraldamisele ja kvaliteedikontrollile

IV. Põhinõuded toorainena kasutatavatele ravimainetele

• Sissejuhatus (1)
• Kvaliteedijuhtimine (2)
• Töötajad (3)
• Hooned ja ruumid (4)
• Tehnoloogilised seadmed (5)
• Dokumentatsioon ja dokumendid (6)
• Töötamine toorainega (7)
• Tehnoloogiline protsess ja kontroll tootmise ajal (8)
• Pakend ja identifitseerimismärgised farmatseutilised ained ja vahetooted (9)
• Ladustamine ja levitamine (10)
• Laboratoorsed kontrollid (11)
• Valideerimine (12)
• Muuda juhtelementi (13)
• Materjalide tagasilükkamine ja taaskasutamine (14)
• Nõuded ja tagasiside (15)
• Lepinguline tootmine (sh laborid) (16)
• Ümberpakendamise ja (või) ümbermärgistusega tegelevad organisatsioonid (17)
• Spetsiifilised juhised rakukultuuri või fermentatsiooni teel toodetud farmatseutiliste ainete kohta (18)
• Farmatseutilised ained kliinilisteks katseteks (19)
• Mõisted ja määratlused (20)

Ravimite tootmise korraldamise ja kvaliteedikontrolli eeskirja lisad

Lisa nr 1 Steriilsete ravimite tootmine

• I. Põhimõte
• II. Üldnõuded
• III. Puhaste ruumide ja puhaste alade klassifikatsioon
• IV. Puhaste ruumide ja puhaste alade jälgimine
• V. Isolatsioonitehnoloogia
• Vi. Puhumis-täite-tihendi tehnoloogia
• Vii. Lõplikult steriliseeritud tooted
• VIII. Aseptiline tootmine
• IX. Personal
• X. Ruumid
• XI. Varustus / XII. Desinfitseerimine
• XIII. Tehnoloogiline protsess
• XIV. Steriliseerimine
• XV. Termiline steriliseerimine / XVI. Auruga steriliseerimine
• XVII. Kuivsteriliseerimine / XVIII. Kiirgussteriliseerimine
• XIX. Steriliseerimine etüleenoksiidiga
• XX. Ravimite filtreerimine, mida ei saa lõpppakendis steriliseerida
• XXI. Steriilse toote tootmisprotsessi lõpp
• XXII. Kvaliteedi kontroll

Lisa nr 2 Bioloogiliste (sh immunobioloogiliste) ravimainete ja ravimite tootmine

• I. Ulatus
• II. Põhimõte
• III. Üldised juhised (A osa)
• IV. Tootespetsiifiline juhend (B osa)
• V. Mõisted ja määratlused

Lisa nr 3 Radiofarmatseutiliste ravimite tootmine

• I. Põhimõte
• II. Sissejuhatus
• III. Kvaliteedi tagamine / IV. Personal
• V. Ruumid ja seadmed
• Vi. Dokumentatsioon / VII. Tootmine
• VIII. Kvaliteedi kontroll
• IX. Kontroll- ja arhiivinäidised / X. Teostus / XI. Tingimused ja määratlused

Lisa nr 4 Veterinaarravimite tootmise tunnused (v.a veterinaarravimite immunobioloogilised ravimid)

Lisa nr 5 Veterinaarias kasutatavate immunobioloogiliste ravimite valmistamise tunnused

Lisa nr 6 Meditsiiniliste gaaside tootmine

• I. Põhimõte
• II. Gaaside tootmine ravimainetena
• III. Meditsiinilise gaasi tootmine
• IV. Tingimused ja määratlused

Lisa nr 7 Taimsete ravimite tootmine

• I. Põhimõte
• II. Ruumid ja tehnika
• III. Dokumentatsioon
• IV. Kvaliteedi kontroll

Lisa nr 8 Tooraine ja pakkematerjalide proovide võtmine

• Rakenduse tekst

Lisa nr 9 Vedelike, kreemide ja salvide tootmine

• Rakenduse tekst

Lisa nr 10 Inhalatsioonisurve all olevate mõõdetud annustega aerosoolravimite tootmine

• Rakenduse tekst

Lisa nr 11 Arvutisüsteemid

• I. Põhimõte
• II. Üldnõuded
• III. Projekti etapp
• IV. Operatsiooni etapp
• V. Mõisted ja määratlused

Lisa nr 12 Ioniseeriva kiirguse kasutamine ravimite valmistamisel

• I. Sissejuhatus
• II. Vastutus / III. Dosimeetria
• IV. Protsessi valideerimine
• V. Seadme kasutuselevõtt
• Vi. Ruumid
• Vii. Tehnoloogiline protsess
• VIII. Dokumentatsioon
• IX. Mikrobioloogiline kontroll

Lisa nr 13 Kliiniliste uuringute ravimid

• I. Põhimõte
• II. Tingimused ja määratlused
• III. Kvaliteedijuhtimine / IV. Personal / V. Ruumid ja seadmed
• Vi. Dokumentatsioon
• Vii. Tootmine
• VIII. Kvaliteedi kontroll
• IX. Sarjade väljaandmise loa väljastamine
• X. Transport / XI. Nõuded
• XII. Tagasiside ja tagastamine / XIII. Hävitamine

Lisa nr 14 Doonorverest või plasmast saadud ravimite tootmine

• I. Mõisted ja määratlused
• II. Rakendused (1)
• III. Põhimõtted (2)
• IV. Kvaliteedijuhtimine (3)
• V. Jälgitavus ja verevõtujärgsed tegevused (4)
• Vi. Ruumid ja seadmed (5)
• Vii. Tootmine (6)
• VIII. Kvaliteedikontroll (7) / IX. Vahe- ja valmistoodete vabastamise loa väljastamine (8) / X. Plasmakogumite proovide säilitamine (9) / XI. Jäätmete kõrvaldamine (10)

Lisa nr 15 Kvalifitseerimine ja kinnitamine

• I. Põhimõte / II. Valideerimise planeerimine
• III. Dokumentatsioon / IV. Kvalifikatsioon
• V. Protsessi valideerimine
• Vi. Puhastamise valideerimine / VII. Muuda juhtimist
• VIII. Kordusvalideerimine / IX. Tingimused ja määratlused

Lisa nr 16 Volitatud isiku kinnitus tootesarja nõuetele vastavuse kohta selle vabastamise eesmärgil

• I. Ulatus / II. Põhimõte
• III. Sissejuhatus
• IV. Üldnõuded
• V. Vene Föderatsioonis toodetud tootesarja katsetamine ja väljalaskmine
• Vi. Volitatud isiku kohustused
• Vii. Tingimused ja määratlused

Lisa nr 17 Väljaandmine parameetrite järgi

• I. Põhimõte / II. Väljastamine parameetrite järgi / III. Steriilsete toodete parameetriline vabastamine
• IV. Tingimused ja määratlused

Lisa nr 18 Kontroll- ja arhiivinäidised

• I. Ulatus
• II. Põhimõte
• III. Säilitamise kestus / IV. Kontroll- ja arhiveeritud proovide arv
• V. Säilitamistingimused / VI. Kokkulepped
• Vii. Kontrollproovid. Üldsätted
• VIII. Arhiiviproovid. Üldsätted

ei jõustunud Väljaanne alates 14.06.2013

Vene Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. a korraldus N 916 "RAVITITE TOOTMISE KORRALDUS- JA KVALITEEDIKONTROLLI EESKIRJADE KINNITAMISE KOHTA"

Lisa 1. STERIIILSETE RAVIMI TOOTMINE

I. PÕHIMÕTE

1. Steriilsete ravimite tootmisele kehtivad erinõuded, et minimeerida mikroorganismide, osakeste ja pürogeenidega saastumise ohtu. Need sätted sõltuvad tootmispersonali kvalifikatsioonist, väljaõppest ja töösse suhtumisest. Steriilsete toodete valmistamise kvaliteedi tagamiseks tuleb järgida hoolikalt kavandatud ja valideeritud tootmismeetodeid ja -protseduure. Valmistoodete tootmise või kontrolli viimane etapp ei ole ainus vahend steriilsuse või muude tootekvaliteedi näitajate tagamiseks.

2. Õhu, pindade ja muude mikroorganismide ja osakeste seireobjektide puhtuse määramise üksikasjalikud meetodid määratakse kindlaks Vene Föderatsiooni regulatiivsete õigusaktidega.

3. (1) Steriilseid tooteid tuleb toota puhastel aladel, kuhu peab läbi õhulüüside olema ligipääs personalile ja/või seadmetele, toorainele ja pakkematerjalidele. Puhtates ruumides (tsoonides) tuleb hoida puhtuse taset, mis vastab vastavale puhtuse tasemele, ning neid tuleb varustada õhuga, mis on läbinud sobiva efektiivsusega filtrid.

4. (2) Erinevad toimingud komponentide ettevalmistamiseks, toote ettevalmistamiseks ja täitmiseks tuleks läbi viia eraldi aladel (ruumides) puhta ala (ruumi) piires. Tehnoloogilised toimingud jagunevad kahte kategooriasse: esimene, kui toode steriliseeritakse lõplikult (esmaspakendis), ja teine, kui toimingud mitmel või kõigil etappidel tehakse aseptilistes tingimustes.

5. (3) Puhtad alad (ruumid) steriilsete toodete valmistamiseks klassifitseeritakse vastavalt töökeskkonna nõutavatele omadustele. Iga tootmisetapp eeldab tööolekus tootmiskeskkonna teatud puhtuse taset, et minimeerida toote või töödeldud toorainete ja materjalide osakeste või mikroobse saastumise ohtu.

6. Nõuetele vastavuse tagamiseks "käivitatavas" olekus peavad puhtad alad (ruumid) olema projekteeritud nii, et "varustatud" olekus oleks tagatud täpselt määratletud õhupuhtuse tase.

7. "Varustatud" olek - seisund, milles puhasruum on ehitatud ja töötab, tehnoloogilised seadmed on täielikult varustatud, kuid personal puudub.

8. "Käitatud" olek on olek, milles puhasruum ja tehnoloogilised seadmed töötavad vajalikul režiimil etteantud arvu töötajatega.

9. Nõuded "varustatud" ja "käitatavate" tingimuste kohta kehtestatakse igale puhasruumile või puhasruumikompleksile.

10. Puhtad alad (ruumid) steriilsete ravimite tootmisel jagunevad nelja klassi:

A-klass – tootekvaliteedile suurt ohtu kujutavate toimingute kohalik piirkond, eelkõige täitmis-, sulgemis-, ampullide ja viaalide avatud alad ning aseptilistes tingimustes ühendatud seadmete osad. Tavaliselt tagab sellised tingimused töökoha laminaarne õhuvool. Laminaarsed õhuvoolusüsteemid peavad tagama ühtlase õhukiiruse vahemikus 0,36–0,54 m/s ( normväärtus) tööpinnal avatud ja puhtas kohas. Laminaarsuse säilitamine peab olema tõestatud ja kinnitatud. Suletud isolaatorites ja kindalaekades on lubatud kasutada ühesuunalist õhuvoolu väiksematel kiirustel;

B-klass - A-klassi ala vahetult ümbritsev ala, mis on ette nähtud aseptiliseks ettevalmistamiseks ja täitmiseks;

Klassid C ja D on puhtad alad steriilsete toodete valmistamisel vähem kriitiliste sammude sooritamiseks.

11. (4) Puhasruumid ja puhtad alad on klassifitseeritud<*>... Puhtusklassi kinnitamine peab olema selgelt eristatud tootmiskeskkonna jälgimisest protsessi käigus. Iga klassi aerosooliosakeste maksimaalne lubatud kontsentratsioon on näidatud tabelis N 1.

Tabel N 1

12. (5) A-klassi tsoonidesse klassifitseerimisel peab minimaalne õhuproovimaht iga proovivõtukoha kohta olema vähemalt 1 m3. A-klass vastab ISO 4.8-le 5,0 μm õhus lendlevate osakeste piirmäära osas.

Aerosooliklass B (varustuses) vastab ISO 5-le mõlema määratud osakeste suuruse puhul.

Klass C (varustuses ja kasutuses) vastab aerosooliosakeste arvule vastavalt standarditele ISO 7 ja ISO 8.

D-klass (varustatud) vastab aerosooliosakeste hulga osas standardile ISO 8.

Puhtusklassi kinnitamiseks kasutatakse meetodit<*>, mis reguleerib nii proovivõtupunktide minimaalset arvu kui ka proovi mahtu, võttes arvesse selle klassi piire määratud suurustest suurimate osakeste arvu osas, samuti saadud andmete hindamise meetodit.

<*>Viitamiseks: GOST R ISO 14644-1 (EN ISO 14644-1).

13. (6) Klassi kinnitamiseks tuleb kasutada lühikeste proovivõtutorudega käeshoitavaid osakeste loendureid, kuna kõrge tase 5,0 μm osakeste settimine pikkade torudega kaugproovivõtusüsteemides. Ühesuunaliste õhuvoolusüsteemide puhul tuleks kasutada isokineetilisi proovivõtuotsikuid.

14. (7) Kasutusklassi kinnitamine on lubatud töötamise ajal või tööoperatsioonide simuleerimisel või toitekeskkonnaga täitmisel vastavalt äärmusliku olukorra modelleerimisele. lubatud parameetrid tehnoloogilise protsessi läbiviimine kõige ebasoodsamate tegurite ja tingimustes (edaspidi - halvim juhtum)<*>.

<*>Viitamiseks: juhised testimiseks, et kinnitada pidevat vastavust kindlaksmääratud puhtusklassile, on toodud standardis GOST R ISO 14644-2 (EN ISO 14644-2).

15. (8) Puhasruumide ja puhaste alade töötamise ajal on vajalik läbi viia pidev järelevalve. Rutiinse seire proovivõtukohad valitakse riskianalüüsi ja puhaste ruumide ja/või puhaste alade klassifitseerimise tulemuste põhjal.

16. (9) A-klassi alade puhul tuleks osakeste seiret teostada pidevalt kogu kriitilise protsessi, sealhulgas seadmete kokkupanemise ajal. Protsessid, milles kasutatakse saasteaineid, mis võivad kahjustada osakeste loendurit või kujutada endast ohtu, eelkõige elusorganismidele või radioloogilisi ohte, on nõuetekohaselt põhjendatud. Sellistel juhtudel tuleks jälgimist teostada tavapäraste seadmete seadistamise ajal kuni ohu tekkimiseni. Samuti on vaja jälgida toiminguid simuleerides. A-klassi tsoonides tuleks seiret teha sellise sagedusega ja sellise proovide mahuga, et oleks võimalik registreerida kõik sekkumised, õnnetusjuhtumid ja süsteemi kahjustused ning hoiatuslimiidi ületamise korral häire tuleks tõsta. 5,0 μm osakeste madalat taset ei ole alati võimalik täitmise ajal näidata otse täitmispunktis, kuna tootest endast moodustuvad osakesed või tilgad.

17. (10) Soovitatav on kasutada sama süsteemi B-klassi piirkondade puhul, kuigi proovivõtusagedus võib olla väiksem. Tahkete osakeste seiresüsteemi tähtsuse peaks määrama külgnevate A- ja B-klassi tsoonide eraldamise tõhusus. B-klassi tsoonides tuleks seiret teostada sageduse ja sobiva proovimahuga, mis muudab saastetaseme ja süsteemi jõudluse mis tahes halvenemise. saab salvestada ja kui häiretase ületab, võib võtta erakorralisi meetmeid.

18. (11) Tahkete osakeste seiresüsteemid võivad koosneda sõltumatutest osakeste loenduritest, ühe osakeste loenduriga torustiku kaudu ühendatud järjestikuste proovivõtupunktide süsteemist või nende kahe kombinatsioonist. Juhtsüsteemide valimisel tuleb arvestada osakeste suuruse nõudeid. Kaugproovivõtusüsteemide kasutamisel tuleb arvesse võtta toru pikkust ja toru painderaadiusi, võttes arvesse osakeste potentsiaali torudesse settida. Seiresüsteemi valikul tuleb arvestada ka tehnoloogilises protsessis kasutatavatest materjalidest tulenevate riskidega, näiteks elusate mikroorganismide või radioaktiivsete ravimite esinemisega.

19. (12) Kui kasutatakse automatiseeritud süsteem Pideva seire puhul sõltub proovide maht tavaliselt kasutatava süsteemi proovivõtusagedusest. Rutiinse seire proovide maht võib erineda puhaste ruumide ja puhaste alade kvalifitseerimiseks võetavate proovide mahust.

20. (13) A- ja B-klassi piirkondades on 5,0 μm suuruste osakeste kontsentratsiooni jälgimine eriti oluline, kuna see on oluline diagnostikavahend mittevastavuse varajaseks avastamiseks. Mõnikord võib 5,0 μm osakeste arv olla ebatäpne elektroonilise müra, hajuva valguse, kokkusattumuse ja muude tegurite tõttu. Kui aga loendur registreerib järjekindlalt ja süstemaatiliselt väikese arvu osakesi, viitab see saastumise võimalusele, mis nõuab uurimist. Sellised juhtumid võivad eelnevalt viidata ventilatsiooni- ja kliimaseadme, täitepaigaldise talitlushäirele või reeglite rikkumisele seadme reguleerimise või töötamise ajal.

21. (14) Tabelis näidatud varustuse lubatud osakeste arv peaks olema saavutatud pärast lühikest 15–20-minutilist puhastusperioodi (suunisväärtus) personali puudumisel pärast töö lõpetamist.

22. (15) C- ja D-klassi alade kasutusseire tuleks läbi viia kooskõlas kvaliteediriskide juhtimise põhimõtetega. Häiretaseme ja tegevustaseme nõuded sõltuvad teostatava toimingu iseloomust, kuid igal juhul tuleb järgida soovitatud "puhastusperioodi".

23. (16) Muud näitajad, nagu temperatuur ja suhteline õhuniiskus, sõltuvad tootest ja tehtavate toimingute laadist. Need parameetrid ei tohiks mõjutada kehtestatud puhtusstandardeid.

24. (17) Erinevate puhtusklassidega aladel tehtavate toimingute näited on toodud tabelis nr 2, samuti käesoleva lisa punktides 35–42.

Tabel N 2

25. (18) Aseptiliste protsesside läbiviimisel on vajalik pidevalt läbi viia mikrobioloogilist seiret, kasutades õhuproovi võtmise settimis- ja aspiratsioonimeetodeid, proovide võtmist pindadelt tampooniga ja kontaktplaatide abil. Kasutusajal kasutatavad proovivõtumeetodid ei tohiks kahjustada ala kaitset. Seire tulemusi tuleks arvesse võtta partii toimiku läbivaatamisel valmistoote väljaandmiseks. Pärast kriitilisi toiminguid tuleks läbi viia pinna- ja personali jälgimine. Samuti tuleks läbi viia täiendav mikrobioloogiline seire väljaspool protsessi, eriti pärast süsteemi valideerimist, puhastamist ja desinfitseerimist.

Tabel N 3

27. (20) Osakeste ja mikroorganismide seire tulemuste põhjal tuleks kehtestada asjakohased piirid: häiretase ja tegevustase. Tööprotseduurid peaksid kirjeldama parandusmeetmeid, mida tuleb võtta nende piiride ületamise korral.

28. (21) Isolatsioonitehnoloogia kasutamine minimeerib inimese sekkumist tootmispiirkondadesse, mille tulemusena väheneb oluliselt aseptilistes tingimustes valmistatud toodete mikroobse saastumise oht tootmiskeskkonnast. Isolaatoreid ja ülekandeseadmeid on mitut tüüpi. Isolaator ja selle tarvikud peavad olema projekteeritud selliselt, et vastavas piirkonnas oleks tagatud nõutav õhukvaliteet. Erinevatest materjalidest isolaatorid on suuremal või vähemal määral vastuvõtlikud isolatsioonikahjustustele ja lekkimisele. Ülekandeseadmed ulatuvad ühe- või kaheukselistest konstruktsioonidest kuni täielikult suletud süsteemideni, sealhulgas steriliseerimisseadmeteni.

29. (22) Materjalide ülekandmine isolaatorisse ja sealt välja on üks suurimaid võimalikke saasteallikaid. Tavaliselt on isolaatoris olev ruum piiratud ala selliste toimingute jaoks, mis kujutavad endast suurt ohtu toote kvaliteedile. Samal ajal eeldatakse, et kõigi selliste seadmete tööpiirkonnas ei pruugi olla laminaarset õhuvoolu.

30. (23) Isolaatorit ümbritseva keskkonna õhu puhtusele esitatavad nõuded sõltuvad isolaatori konstruktsioonist ja otstarbest. Selle söötme puhtust tuleb jälgida ja aseptilise tootmise jaoks peab see vastama vähemalt D puhtusklassile.

31. (24) Isolaatoreid võib kasutusele võtta alles pärast asjakohast valideerimist. Valideerimisel tuleks arvesse võtta kõiki isoleerimistehnoloogia kriitilisi tegureid, eelkõige õhukvaliteeti isolaatoris ja väljaspool, isolaatori desinfitseerimisprotseduuri, ülekandeprotsesse ja isolaatori terviklikkust.

32. (25) Tuleks teostada pidevat järelevalvet, sealhulgas isolaatori ja kindavarruka koostude tiheduse sagedast kontrollimist.

33. (26) Seade "puhumine - täitmine - sulgemine" on erikonstruktsiooniga seade, kus ühe pideva tehnoloogilise tsükli jooksul moodustatakse termoplastilisest granulaadist ühes automaatkompleksis pakendid, mis täidetakse tootega ja suletakse. Tõhusa õhuvooluga A-klassi tsooniga aseptilises tootmises kasutatava puhumis-täite-tihendiga seadet saab paigaldada vähemalt C-klassi tsooni eeldusel, et A- ja/või B-klassi tsoonides kasutatavad riided. varustatud olek peab vastama osakeste ja mikroorganismide jaoks kehtestatud standarditele ning tööolekus - ainult mikroorganismide jaoks. Lõplikult steriliseeritud toodete valmistamisel kasutatav puhumis-täite-tihendi seade peab olema paigaldatud vähemalt D-klassi tsooni.

34. (27) Võttes arvesse selle tehnoloogia iseärasusi, tuleb tasuda Erilist tähelepanu peal:

seadmete projekteerimine ja kvalifitseerimine;

kohapealse puhastamise ja kohapeal steriliseerimise protsesside valideerimine ja reprodutseeritavus;

Puhasruum, mis on tootmiskeskkond seal asuvatele seadmetele;

operaatorite ja nende riietuse koolitus;

Toimingud seadmete kriitilises piirkonnas, sealhulgas ühenduste ja koostude tegemine aseptilistes tingimustes enne täitmist.

35. (28) Esmaste pakendikomponentide ja muude materjalide ettevalmistamine ning enamiku tooteliikide tootmine tuleks läbi viia tootmiskeskkond vähemalt D-klassi, et tagada, et osakeste ja mikroobse saastumise oht on filtreerimiseks ja steriliseerimiseks piisavalt madal. Kui mikroobne saastumine kujutab endast tootele kõrgeid või erilisi riske (eelkõige kui toode on hea kasvulava mikroorganismide kasvuks või selle steriliseerimisele eelneb pikk ajaperiood või tehnoloogiline protsess toimub enamasti avamaal konteinerid), tuleks valmistada C-klassi tootmiskeskkonnas.

36. (29) Lõplikult steriliseeritud toodetega täitmine peab toimuma vähemalt C-klassi tootmiskeskkonnas.

37. (30) Kui on suurenenud oht toote saastumiseks tootmiskeskkonnast, eelkõige kui täitmistoimingud on aeglased või pakenditel on lai kael või neid tuleb enne sulgemist avatuna hoida kauem kui paar sekundit. , tuleks täitmine läbi viia A-klassi alal, kus keskkond on vähemalt klass C. Salvide, kreemide, suspensioonide ja emulsioonide valmistamine ja pakendamine enne lõplikku steriliseerimist tuleks tavaliselt läbi viia C-klassi tootmiskeskkonnas.

38. (31) Esmaste pakendikomponentide ja muude materjalide käitlemine pärast pesemist peab toimuma vähemalt D-klassi töökeskkonnas. Steriilsete toorainete ja komponentide käitlemine, kui ei ole ette nähtud edasist steriliseerimist või steriliseerivat filtreerimist, tuleb läbi viia. välja tööpiirkonnas.A-klass B-klassi töökeskkonnaga.

39. (32) Tehnoloogilise protsessi käigus steriliseerivale filtreerimisele kuuluvate lahuste valmistamine peaks toimuma tootmiskeskkonnas klassi C. Kui steriliseerivat filtreerimist ei teostata, tuleks läbi viia materjalide ettevalmistamine ja toodete valmistamine. väljas A-klassi tööpiirkonnas, kus on B-klassi tootmiskeskkond.

40. (33) Aseptilistes tingimustes valmistatud toodete käitlemine ja täitmine peaks toimuma A-klassi tööpiirkonnas, kus on B-klassi töökeskkond.

41. (34) Mittetäielikult suletud esmapakendite koos toodetega, näiteks lüofiliseeritud, üleandmine (transport) enne sulgemisprotsessi lõppu peab toimuma kas B-klassi tootmiskeskkonnas asuvas A-klassi tsoonis või suletud pakendis. ülekandekonteinerid B-klassi tootmiskeskkonnas ...

42. (35) Steriilsete salvide, kreemide, suspensioonide ja emulsioonide valmistamine ja täitmine peab toimuma B-klassi tootmiskeskkonnas asuvas A-klassi tsoonis, kui toode on avatud mahutites ja seda ei allutata edaspidi steriliseerivale filtreerimisele.

43. (36) Puhtatel aladel on lubatud ainult minimaalne nõutav arv töötajaid, mis on eriti oluline aseptilise tootmise jaoks. Ülevaatused ja kontrollitoimingud tuleks võimaluse korral läbi viia väljaspool puhast ala.

44. (37) Kõik sellistes piirkondades töötavad töötajad (sealhulgas puhastus- ja hoolduspersonal) peaksid saama korrapäraselt koolitust steriilsete toodete nõuetekohaseks valmistamiseks, sealhulgas hügieeni ja põhiliste mikrobioloogia alal. Kui on vaja, et kõrvalised isikud, kes ei ole sellist koolitust saanud (näiteks lepingulised ehitajad või seadmete paigaldajad) viibiksid puhtas ruumis, peaksid need isikud saama üksikasjalikud juhised ja range järelevalve.

45. (38) Praeguses protsessis kasutamata loomsete kudede lähteainet või mikroobikultuure käitleva personali sisenemine steriilsetesse tootmisaladesse on lubatud ainult juhul, kui töötajad järgivad kehtestatud sisenemisprotseduure.

46. ​​(39) Isikliku hügieeni ja puhtuse nõuded peavad olema täidetud. Steriilsete ravimite tootmisega seotud töötajaid tuleb juhendada, et nad teataksid kõigist asjaoludest, mis võivad põhjustada lubamatus koguses või tüüpi saasteainete levikut; selliste asjaolude ilmnemisel perioodiliselt arstlikud läbivaatused töötajad. Meetmed, mida tuleb võtta seoses töötajatega, kes võivad saada mikroobse saastumise allikaks, peaks määrama spetsiaalselt määratud isik, kellel on vajalikud volitused.

47. (40) Puhastes kohtades on keelatud kanda käekellasid ja ehteid, samuti kasutada kosmeetikat.

48. (41) Riietumine ja pesemine peaks toimuma kooskõlas tootja heakskiidetud juhistega, mille eesmärk on minimeerida riiete saastumise ohtu puhastel aladel töötamisel või saasteainete sattumist puhastele aladele.

49. (42) Riietus ja selle kvaliteet peavad vastama tehnoloogilisele protsessile ja tööpiirkonna klassile. Seda tuleb kanda nii, et see oleks kaitstud toote saastumise eest.

50. (43) Igas puhtusklassis nõutava riietuse kirjeldus on toodud allpool:

D-klass: juuksed, habe ja vuntsid (kui on) peavad olema kaetud. Peab regulaarselt kandma kaitseülikond ja sobivad jalanõud või jalanõud. Tuleb võtta asjakohased meetmed, et vältida puhta ala välist saastumist;

C klass: juuksed, habe ja vuntsid (kui need on) peavad olema kaetud. Kandke ülikonda või pükskostüümi, mis istub tihedalt ümber randmete ja millel on kõrge krae, ning sobivaid kingi või jalanõusid. Rõivastest ja jalanõudest ei tohiks eraldada praktiliselt mingeid kiude ega osakesi;

Hinne A / B: peakatted peavad täielikult katma juuksed, samuti habe ja vuntsid (kui need on olemas) ning need tuleb sisestada ülikonna kraesse, näol tuleb kanda maski, et vältida tilkade levikut. . Kanda tuleks ka vastavaid steriliseeritud ja pulbrivabasid kummi- või plastkindaid ning steriliseeritud või desinfitseeritud jalanõusid. Säärte alumised servad tuleks toppida kinga sisemusse, rõiva varrukad aga kinnastesse. Kaitseriietus peab olema praktiliselt vaba kiududest ega osakestest ning sisaldama kehast eraldunud osakesi.

51. (44) Tänavarõivaid ei tohi tuua riietusruumidesse, mis viivad B- ja C-klassi aladele. Igal A/B-klassi ala töötajal peab olema igaks töövahetuseks puhas, steriilne (steriliseeritud või nõuetekohaselt desinfitseeritud) kaitseriietus. ... ... Kindaid tuleb töö ajal regulaarselt desinfitseerida. Maske ja kindaid tuleks vahetada vähemalt igal vahetusel.

52. (45) Puhasruumi riideid tuleks puhastada ja töödelda nii, et need ei saaks hiljem saastumise põhjuseks. Need toimingud tuleb läbi viia vastavalt kinnitatud juhistele. Selliste rõivaste valmistamiseks on soovitatav kasutada eraldi pesumajasid. Rõivaste ebaõige käsitsemine kahjustab kanga kiude, mis suurendab osakeste eraldumise ohtu.

53. (46) Puhastes kohtades peaksid kõik katmata pinnad olema siledad, mitteläbilaskvad ja kahjustamata, et minimeerida osakeste või mikroorganismide teket ja kogunemist ning võimaldada detergentide ja vajaduse korral desinfitseerimisvahendite korduvat kasutamist.

54. (47) Tolmu kogunemise vähendamiseks ja puhastamise hõlbustamiseks ei tohiks ruumid olla kustumatutest süvenditest ning võimalikult vähe väljaulatuvaid servi, riiuleid, kappe ja seadmeid. Uksed tuleks kujundada ilma puhastamiseks ligipääsmatute süvenditeta, lükanduksi ei ole soovitav kasutada.

55. (48) Langetatud laed peavad olema suletud, et vältida saasteainete sisenemist nende kohal olevast ruumist.

56. (49) Torustiku, õhukanalite ja muude seadmete paigaldamine peab toimuma nii, et ei oleks süvendeid ega lahtisi auke ning pindu, millele ei ole võimalik puhastada.

57. (50) Aseptiliseks tootmiseks kasutatavates A- ja B-klassi tsoonides on keelatud paigaldada valamud ja äravoolud. Muudes piirkondades on vaja ette näha tühimik seadmete ja kanalisatsioonitoru (lehtri) vahele. Madalama klassi puhaste ruumide põrandakanalisatsioonid peaksid olema varustatud sifoonide või veepüüduritega, et vältida tagasivoolu.

58. (51) Riietusruumid tuleks kujundada õhulukkudena ja neid tuleks kasutada füüsilise eraldamise tagamiseks. erinevad etapid riideid vahetada ja seega minimeerida kaitseriietuse saastumist mikroorganismide ja osakestega. Neid tuleb filtreeritud õhuga tõhusalt voolata. Varustatud olekus riiete vahetamiseks ruumist (ruumist) lahkumise eelne ala peab olema sama puhtusklassiga kui ala, kuhu see viib. Mõnel juhul on soovitav puhastele aladele sisenemiseks ja sealt väljumiseks riiete vahetamiseks eraldi ruumid (ruumid). Üldreeglina peaksid kätepesuvahendid asuma ainult riietusruumide alguses.

59. (52) Mõlemat õhuluku ust ei saa korraga avada. Et vältida mitme ukse samaaegset avanemist, peab olema paigaldatud blokeerimissüsteem või visuaalne ja/või helisignaal.

60. (53) Filtreeritud õhuvarustus peab säilitama positiivse diferentsiaalrõhu võrreldes madalama klassi tootmispiirkondadega kõigis töötingimustes ja õhuvool peab tõhusalt ringlema piirkonnas. Erinevate puhtusklassidega külgnevates ruumides peab rõhuerinevus olema 10 - 15 Pa (standardväärtus). Erilist tähelepanu tuleks pöörata toote kvaliteedile kõige suurema riskiga piirkonna kaitsmisele, st tootmiskeskkonnale, mida toode või tootega kokkupuutuvad puhastatud osad otseselt mõjutavad. Õhuvarustuse ja rõhulanguse osas on lubatud erinevad võimalused, mis võivad olla vajalikud teatud materjalide, eelkõige patogeensete, väga toksiliste, radioaktiivsete või elusate viiruste või bakteriaalsete materjalide või nendest valmistatud preparaatide tõttu. Mõned toimingud võivad nõuda ruumide ja seadmete saastest puhastamist ning puhtalt alalt eemaldatud õhu töötlemist.

61. (54) Tuleks kinnitada, et õhuvoolu suund ei kujuta endast toote saastumise ohtu, sealhulgas tuleb tagada, et toote kvaliteedile kõige suurema riskiga piirkond ei satuks õhus levivaid osakesi. teeninduspersonal, toimingut või teostatavat varustust.

62. (55) Ventilatsioonisüsteemi rikke korral tuleks ette näha hädahoiatussüsteem. Kui kahe ruumi rõhkude erinevus on kriitiline, tuleb nende vahele paigaldada diferentsiaalrõhuandurid. Rõhuerinevuse väärtused tuleb regulaarselt registreerida või muul viisil dokumenteerida.

63. (56) Konveierilint ei tohi läbida vaheseina, mis eraldab A- või B-klassi ala madalama õhupuhtusega tootmispiirkonnast, välja arvatud juhul, kui linti ennast pidevalt steriliseeritakse (nt steriliseerimistunnelis).

64. (57) Seadmed, armatuurid (ühenduspunktid) ja hooldusalad on soovitatav projekteerida ja paigaldada nii, et seadmete käsitsemist, hooldust ja remonti on võimalik teostada väljaspool puhast ala. Kui steriliseerimine on vajalik, tuleks see läbi viia pärast seadme maksimaalset täielikku kokkupanekut.

65. (58) Kui seadmeid hooldati puhtal alal ja selle töö käigus rikuti nõutavaid puhtuse ja/või aseptika standardeid, tuleb ala enne jätkamist puhastada, desinfitseerida ja/või steriliseerida (olenevalt sellest, mis on asjakohane). protsess.

66. (59) Veepuhastusjaamad ja veejaotussüsteemid tuleks projekteerida, ehitada ja käitada nii, et oleks tagatud usaldusväärne ja asjakohase kvaliteediga veevarustus. Neid ei tohi kasutada üle nende kavandatud võimsuse. Süstevett tuleb toota, säilitada ja jaotada nii, et vältida mikroorganismide kasvu, näiteks pidevalt ringledes seda temperatuuril üle 70 °C.

67. (60) Kõik seadmed, nagu sterilisaatorid, õhutöötlus- ja filtreerimissüsteemid, õhu- ja gaasifiltrid, veepuhastus-, vastuvõtu-, hoiu- ja jaotussüsteemid, tuleks valideerida ja korrapäraselt hooldada ning uuesti kasutusele võtta. pädev asutus.

68. (61) Puhaste alade desinfitseerimisel on eriline hädavajalik... Alad tuleb põhjalikult puhastada vastavalt tootja heakskiidetud juhistele. Desinfitseerimise puhul tuleb kasutada mitut tüüpi desinfitseerimisvahendeid. Resistentsete mikroorganismitüvede väljakujunemise tuvastamiseks on vaja läbi viia regulaarset seiret.

69. (62) Detergentide ja desinfektsioonivahendite mikrobioloogilist puhtust tuleks kontrollida. Nende lahuseid tuleb hoida eelnevalt puhastatud mahutites (konteinerites) ja säilitada ainult tähtajad, välja arvatud need lahused, mis on steriliseeritud. A- ja B-klassi tsoonides kasutatavad pesu- ja desinfektsioonivahendid peavad enne kasutamist olema steriilsed.

70. (63) Puhaste alade fumigeerimine võib olla kasulik mikroobse saastumise vähendamiseks raskesti ligipääsetavates piirkondades.

71. (64) Kõikidel tootmisetappidel, sealhulgas steriliseerimisele eelnevatel etappidel, on vaja võtta meetmeid saastumise minimeerimiseks.

72. (65) Mikrobioloogilise päritoluga ravimite tootmine või nende täitmine muude ravimite tootmiseks kasutatavates tsoonides on keelatud. Vaktsiinid, mis sisaldavad tapetud mikroorganisme või bakteriekstrakte, võib pärast inaktiveerimist pakendada teiste steriilsete ravimitega samadesse ruumidesse.

73. (66) Aseptilistes tingimustes läbiviidud protsesside valideerimine peaks hõlmama kultiveerimissöötme abil toimuva protsessi simuleerimist (kultuurisöötmega täitmine). Kultuurisööde tuleb valida, võttes arvesse ravimi ravimvormi, samuti kultiveerimissöötme selektiivsust, läbipaistvust, kontsentratsiooni ja steriliseerimiseks sobivust.

74. (67) Protsessi modelleerimine peaks kõige täpsemini simuleerima aseptilise tootmise seeriaprotsessi ja hõlmama selle järjestikuseid kriitilisi etappe. Arvestada tuleb ka erinevate sekkumistega, mis võivad ette tulla tavapärase tootmisprotsessi käigus, aga ka "halvima juhuse" olukordadega.

75. (68) Esialgne valideerimisprotsessi simulatsioon peaks hõlmama kolme järjestikust rahuldavat testi iga operaatorite vahetuse kohta. Edaspidi tuleb neid korrata kindlaksmääratud ajavahemike järel, samuti pärast olulisi muudatusi ventilatsiooni- ja kliimaseadmesüsteemis, seadmetes, protsessis või vahetuste arvus. Protsessi simulatsiooniteste tuleks korrata kaks korda aastas operaatorite iga vahetuse ja iga protsessi kohta.

76. (69) Kultuurisöötme pakendamiseks mõeldud mahutite (esmapakendite) arv peaks olema usaldusväärse hinnangu andmiseks piisav. Väikeste partiide puhul peaks söötme mahutite arv vastama vähemalt partii suurusele. On vaja püüda mikroorganismide kasvu puudumise poole, samas tuleks kohaldada järgmisi standardeid:

A) kui täideti vähem kui 5000 tooteühikut, ei tohiks olla ühtegi saastunud ühikut;

B) kui nad täitsid 5000 kuni 10 000 tooteühikut, siis:

üks (1) saastunud üksus on söötme uurimise ja ümberpakendamise aluseks;

kaks (2) saastunud eset – põhjuste uurimine ja uuesti valideerimine on pooleli;

c) kui täideti rohkem kui 10 000 ühikut, siis:

üks (1) saastunud ese on põhjuse väljaselgitamise aluseks;

kaks (2) saastunud eset – põhjuste uurimine ja uuesti valideerimine on käimas.

77. (70) Mis tahes arvu primaarsete söötmepakkide korral võib perioodiline mikroobne saastumine viidata saasteainete väikesele tasemele, mida tuleks uurida. Kui leitakse märkimisväärne mikroobne saastumine, tuleks arvesse võtta võimalikku mõju pärast viimaseid edukaid söötmega täidetud katseid vabastatud partiide steriilsusele.

78. (71) Tuleb tagada, et mis tahes valideerimine ei ohusta tehnoloogilisi protsesse.

79. (72) Veevarusid, veepuhastusseadmeid ja ettevalmistatud vett tuleks regulaarselt kontrollida keemiliste ja bioloogiliste saasteainete ning vajadusel endotoksiinide suhtes. Seire tulemused ja kõik võetud meetmed tuleks dokumenteerida.

80. (73) Puhastes piirkondades, eriti aseptilise tootmisprotsessi ajal, peaks personali aktiivsus olema minimaalne ning nende liikumist tuleks mõõta ja kontrollida, et vältida suurenenud kehalise aktiivsuse tõttu liigset osakeste ja mikroorganismide eraldumist. Temperatuur ja niiskus keskkond ei tohiks olla väga kõrge, et mitte tekitada ebamugavust, võttes arvesse kasutatud riiete omadusi.

81. (74) Toormaterjalide ja materjalide mikroobne saastumine peaks olema minimaalne. Nende spetsifikatsioonid peaksid sisaldama mikrobioloogilise puhtuse nõudeid.

82. (75) Puhastes piirkondades tuleks minimeerida mahutite ja materjalide olemasolu, millest saab kiude eraldada.

83. (76) On vaja võtta meetmeid, et vältida valmistoodete saastumist osakestega.

84. (77) Pärast puhastusprotsessi lõppu tuleb komponente, mahuteid ja seadmeid käsitseda nii, et need ei saastuks uuesti.

85. (78) Komponentide, mahutite ja seadmete pesemise, kuivatamise ja steriliseerimise ning nende steriliseerimise ja hilisema kasutamise vaheline ajavahemik peaks olema minimaalne ning nende tähtaeg peaks vastama ladustamistingimustele.

86. (79) Aeg lahuse valmistamise algusest kuni selle steriliseerimise või steriliseeriva filtreerimiseni peaks olema minimaalne. Iga tooteliigi jaoks on vaja kehtestada maksimaalne lubatud aeg, võttes arvesse selle koostist ja kehtestatud kord ladustamine.

87. (80) Enne steriliseerimist on vaja kontrollida mikroobse saastatuse taset. Vahetult enne steriliseerimist tuleks kehtestada saastumise kasutuspiirangud, mis on seotud kasutatava meetodi tõhususega. Mikroobse saastatuse tase tuleb kvantifitseerida iga partii kohta, nii aseptiliselt täidetud kui ka lõplikult steriliseeritud. Kui lõplikult steriliseeritud ravimitele on seatud rangemad steriliseerimisparameetrid, saab mikroobse saastatuse taset kontrollida ainult sobivate ajavahemike järel vastavalt ajakavale. Kui kasutatakse parameetritega vabastamise süsteeme, tuleks mikroobne saastumine määrata iga partii kohta ja seda tuleks pidada tootmisprotsessi katseks. Vajadusel tuleb jälgida endotoksiinide taset. Kõik lahused, eriti suuremahulised infusioonivedelikud, tuleb steriliseerida filtreerimise teel niipea kui võimalik enne täitmist.

88. (81) Komponendid, mahutid, seadmed ja muud esemed, mis on vajalikud puhtas piirkonnas, eriti kui neid kasutatakse aseptilistes tingimustes, tuleks steriliseerida ja viia sinna läbi seinale paigaldatud läbipääsusterilisaatori, millel on kahepoolne juurdepääs või mis muul viisil takistab. saastumine. Mittesüttivad gaasid peavad läbima mikroorganisme kinni hoidvaid filtreid.

89. (82) Iga uue protsessi tõhusust tuleks kinnitada valideerimisega, mida tuleks korrapäraselt korrata vastavalt plaanile, mis võtab arvesse töögraafikut, samuti kõiki olulisi muudatusi protsessis või seadmetes.

90. (83) Kõik steriliseerimisprotsessid tuleks valideerida. Erilist tähelepanu tuleb pöörata juhul, kui kasutatud steriliseerimismeetodit ei ole kirjeldatud Vene Föderatsiooni riiklikus farmakopöas või kui seda kasutatakse toote puhul, mis ei ole lihtne vesi- või õlilahus. Eelistatud meetod on kuumsteriliseerimine. Igal juhul peab steriliseerimismeetod vastama tootmislitsentsi ja registreerimistoimiku nõuetele.

91. (84) Enne steriliseerimismeetodi valimist tuleks füüsiliste mõõtmiste ja võimaluse korral bioloogiliste näitajatega tõendada, et see sobib toote jaoks ja on tõhus selle saavutamisel. vajalikud tingimused steriliseerimine igat tüüpi koorma kõikides osades. Protsessi valideerimist tuleks korrata kindlate ajavahemike järel, kuid vähemalt kord aastas, samuti alati, kui seadmes tehakse olulisi muudatusi. Tulemuste kohta tuleb arvestust pidada.

92. (85) Tõhusaks steriliseerimiseks tuleb kogu materjali tervikuna vajalikul määral töödelda ja protsess korraldada nii, et oleks tagatud nõuetekohane tõhusus.

93. (86) Laadimismeetodid tuleks välja töötada ja valideerida kõikide steriliseerimisprotsesside jaoks.

94. (87) Bioloogiliste näitajate kasutamist tuleks käsitleda üksnes steriliseerimise jälgimise lisameetodina. Bioloogilisi indikaatoreid tuleb säilitada ja kasutada vastavalt tootja juhistele ning nende kvaliteeti tuleb kontrollida positiivsete kontrollimeetoditega. Kui kasutatakse bioloogilisi indikaatoreid, tuleb võtta rangeid meetmeid, et vältida indikaatorite endi poolt põhjustatud mikroobset saastumist.

95. (88) Steriliseeritud ja steriliseerimata toodete eraldamise tagamiseks tuleks selgelt määratleda meetmed. Igale korvile, kandikule või muule toodete või komponentide mahutile tuleb selgelt märkida materjali nimi, partii number ja see, kas see on steriliseeritud või mitte. Vajadusel saab kasutada indikaatoreid, nagu autoklaavilint, et näidata, kas partii (või selle osa) on steriliseerimisprotsessi läbinud, kuid need ei anna usaldusväärset kinnitust selle kohta, kas partii on tõesti steriilne.

96. (89) Iga steriliseerimistsükli kohta tuleks koostada dokumendid ja need tuleb partii vabastamise protseduuri osana heaks kiita.

97. (90) Iga kuumsteriliseerimise tsükkel tuleks registreerida piisavalt suurel skaalal aja-temperatuuri diagrammil või kasutada muid asjakohaseid seadmeid, millel on vajalik täpsus ja täpsus. Seireks ja/või salvestamiseks kasutatavate temperatuuriandurite asukoht tuleks kindlaks määrata valideerimise käigus ja vajadusel kontrollida ka mõne muu samas kohas asuva sõltumatu temperatuurianduriga.

98. (91) Keemilisi ja bioloogilisi näitajaid võib kasutada, kuid need ei tohiks asendada füüsilisi mõõtmisi.

99. (92) Enne steriliseerimisaja algust tuleks anda piisavalt aega, et kogu koorem saavutaks vajaliku temperatuuri. See ajavahemik tuleb määratleda iga steriliseeritava koorma tüübi jaoks.

100. (93) Kui termilise steriliseerimise tsükli kõrge temperatuuriga etapp on lõppenud, tuleks võtta ettevaatusabinõud, et vältida steriliseeritud koorma saastumist jahutamise ajal. Tootega kokkupuutuv jahutusvedelik või gaas tuleb steriliseerida, välja arvatud juhul, kui on välistatud lekkiva pakendi kasutamine ja esitatakse tõendid.

101. (94) Auruga steriliseerimisel tuleb kontrollida temperatuuri ja rõhku. Soovitatav on, et juhtseadised oleksid juhtnuppudest ja salvestusseadmetest sõltumatud. Kui selleks kasutatakse automaatseid juhtimis- ja seiresüsteeme, tuleks need valideerida, et tagada nende vastavus kriitilistele protsessinõuetele. Protsessi käigus toimunud rikkumised tuleb süsteemi poolt fikseerida ja operaatori järelevalve all. Steriliseerimise käigus tuleb sõltumatu temperatuurianduri näitu pidevalt kontrollida salvesti diagrammi andmetega. Kambri põhjas asuva äravooluavaga sterilisaatorite puhul võib olla vajalik kogu steriliseerimistsükli jooksul selle punkti temperatuur registreerida. Kui steriliseerimistsükkel sisaldab tolmuimemisetappi, on vaja regulaarselt kontrollida kambrit lekete suhtes.

102. (95) Steriliseeritavad esemed, mis ei ole pitseeritud, tuleks pakendada materjali, mis laseb läbi õhu ja auru, kuid hoiab ära nende esemete uuesti saastumise pärast steriliseerimist. On vaja tagada, et kõik koorma osad puutuksid steriliseeriva ainega kindlaksmääratud temperatuuril ja ajal kokku.

103. (96) Veenduge, et steriliseerimiseks kasutataks auru korralik kvaliteet mis ei sisalda sellises koguses lisandeid, mis võivad põhjustada toodete või seadmete saastumist.

104. (97) Kuivsteriliseerimise ajal tuleks tagada õhuringlus kambris ja ülerõhk et vältida mittesteriilse õhu sattumist sellesse. Sissetulev õhk peab läbima kõrge efektiivsusega filtrid (HEPA filter). Kui steriliseerimine hõlmab pürogeenide kõrvaldamist, tuleks valideerimise osana läbi viia katsed endotoksiinide tahtliku kasutamisega.

105. (98) Kiirgussteriliseerimist kasutatakse peamiselt kuumustundlike materjalide ja toodete steriliseerimiseks. Paljud ravimid ja mõned pakkematerjalid on ioniseeriva kiirguse suhtes tundlikud, mistõttu on see meetod lubatud ainult siis, kui on katseliselt kinnitatud, et tootel ei ole kahjulikku mõju. Üldiselt ei ole ultraviolettkiirgus vastuvõetav steriliseerimismeetod.

106. (99) Imendunud doosi tuleks mõõta steriliseerimisprotsessi ajal ioniseeriv kiirgus... Selleks tuleks kasutada dosimeetreid, mille näidud ei sõltu kasutatavast kiirgusdoosi kiirusest, kuid mis võimaldavad kvantitatiivselt registreerida toote enda neeldunud kiirgusdoosi. Dosimeetrid tuleks paigutada koormate hulka piisavas koguses ja üksteisele piisavalt lähedal, et tagada dosimeetrite kättesaadavus kõikides kiiritatud kohtades. Plastikust dosimeetrit tohib kasutada ainult nende kalibreerimise kehtivusaja jooksul. Dosimeetri näidud tuleb võtta lühikese aja jooksul pärast kokkupuudet.

107. (100) Vahendiks lisakontroll võib kasutada bioloogilisi näitajaid.

108. (101) Valideerimismenetlused peaksid tagama, et võetakse arvesse steriliseeritud toodete erineva pakkimistiheduse mõju.

109. (102) Materjalide käitlemise protseduurid peaksid vältima kiiritatud ja kiiritamata materjalide segiajamist. Iga pakend peab olema märgistatud kiirgustundlike värviindikaatoritega, et eristada kiiritatud ja kiiritamata pakendeid.

110. (103) Kogu neeldunud kiirgusdoos tuleb koguda steriliseerimisprotsessiks ettenähtud aja jooksul.

111. (104) Seda meetodit saab kasutada ainult siis, kui teist meetodit ei ole võimalik kasutada. Protsessi valideerimisel tuleb tõestada, et tootel puudub kahjustav toime ning degaseerimiseks ettenähtud tingimused ja aeg on sellised, et jääkgaasi ja reaktsioonisaaduste kogus jääb antud tooteliigile kehtestatud lubatud piiridesse. või materjalist.

112. (105) Otsene kontakt gaasi ja mikroorganismide vahel on hädavajalik. Tuleb võtta ettevaatusabinõud, et vältida mikroorganismide sattumist materjali (nt kristallid või kuivatatud valk). Pakkematerjalide tüüp ja kogus võivad protsessi oluliselt mõjutada.

113. (106) Enne gaasitöötlust tuleb veenduda, et materjalide niiskus ja temperatuur vastavad protsessi nõuetele. Selleks kuluv aeg peaks olema võimalikult lühike.

114. (107) Iga steriliseerimistsüklit tuleks jälgida sobivate bioloogiliste indikaatorite abil, mille nõutav kogus peaks jaotuma ühtlaselt kogu koorma peale. Sel juhul saadud teave peaks moodustama osa valmistoodete seeria toimikust.

115. (108) Iga steriliseerimistsükli kohta tuleks teha andmed, mis näitavad tsükli lõpuleviimise aega, rõhku, temperatuuri ja niiskust kambris protsessi ajal ning kasutatud gaasi kontsentratsiooni ja koguhulka. Rõhk ja temperatuur tuleks kogu tsükli jooksul graafikule registreerida. Need kirjed peaksid moodustama osa valmistoote partiifailist.

116. (109) Steriliseerimisjärgset lasti tuleks hoida kontrollitud tingimustes ventilatsiooni all, et tagada jääkgaasi ja reaktsioonisaaduste sisalduse vähendamine kindlaksmääratud piirini. See protsess tuleb kinnitada.

117. (110) Steriliseeriv filtreerimine ei ole steriliseerimiseks piisav tingimus, kui tooteid on võimalik steriliseerida lõpppakendis. Eelistatud meetod on auruga steriliseerimine. Kui toodet ei saa lõplikus pakendis steriliseerida, võib lahused või vedelikud filtreerida läbi steriilse filtri, mille pooride nimisuurus on 0,22 μm (või vähem) või läbi filtri, millel on sarnane võime mikroorganisme hoida eelnevalt steriliseeritud mahutites. (paketid). Need filtrid suudavad eemaldada enamiku baktereid ja hallitusseente, kuid mitte kõiki viirusi või mükoplasmasid. Seetõttu tuleks kaaluda võimalust täiendada filtreerimisprotsessi teatud määral kuumtöötlusega.

118. (111) Tulenevalt asjaolust, et steriliseeriva filtreerimise käigus esineb potentsiaalne lisaoht võrreldes muude steriliseerimisprotsessidega, on soovitatav vahetult enne täitmist uuesti filtreerida läbi täiendava steriliseerimisfiltri, mis hoiab mikroorganisme kinni. Viimane steriliseeriv filtreerimine tuleks läbi viia täitmiskohale võimalikult lähedal.

119. (112) Tuleks kasutada minimaalse kiueraldusega filtreid.

120. (113) Enne ja vahetult pärast kasutamist tuleb steriliseeriva filtri terviklikkust kontrollida, kasutades näiteks mullipunkti, difusioonivoolu või rõhu testimist. Valideerimisel määratakse kindlaks teatud mahuga lahuse filtreerimiseks kuluv aeg ja rõhulang filtris. Kõik olulised kõrvalekalded nendest parameetritest käimasoleva tootmise ajal tuleks registreerida ja uurida. Nende kontrollide tulemused tuleks lisada partii toimikusse. Kriitiliste gaasi- ja õhufiltrite terviklikkust tuleb kontrollida kohe pärast kasutamist. Teiste filtrite terviklikkust tuleks sobivate ajavahemike järel kontrollida.

121. (114) Sama filtrit ei ole lubatud kasutada üle ühe tööpäeva, välja arvatud juhul, kui valideerimisega kinnitatakse selle pikema kasutamise võimalust.

122. (115) Filter ei tohiks mõjutada toodet selle koostisosi kinni püüdes ega sellesse aineid eraldades.

123. (116) Osaliselt suletud viaale tuleks pärast külmkuivatamist hoida A-klassi tsoonis, kuni need lõpuks korgiga suletakse.

124. (117) Konteinerid (esmapakendid) tuleb pitseerida sobivate meetoditega, mis on läbinud valideerimise. Sulgemismeetodi kasutamisel, näiteks klaas- või plastikampullide puhul, alluvad kõik tooted 100% terviklikkuse kontrollile. Muudel juhtudel tuleks toote terviklikkust kontrollida kindlaksmääratud meetoditega.

125. (118) Aseptilistes tingimustes täidetud viaalide sulgemissüsteem ei ole täielikult valmis enne, kui alumiiniumkork (kaas) on korgitud viaalile kokku surutud (kokku rullitud). Sellega seoses tuleb korgi pressimine pärast korgiga sulgemist teha võimalikult varakult.

126. (119) Kuna korkide kokkupressimisel võib eralduda suur hulk mehaanilisi osakesi, tuleb pressimisseadmed paigutada eraldi ja varustada õhu väljatõmbesüsteemiga.

127. (120) Korkide kokkupressimine viaalidele võib toimuda aseptilise protsessi osana, kasutades steriliseeritud korke või puhtas ruumis väljaspool aseptilist ala. Viimasel juhul peavad viaalid olema kaitstud A-klassi tsooniga, kuni need väljuvad aseptilisest tsoonist, ja seejärel tuleb suletud viaale kaitsta puhta A-klassi õhuga, kuni korgid on neile peale surutud.

128. (121) Ilma korgita või nihkekorgiga viaalid tuleb eemaldada enne korgi korkimist. Kui korkide kokkupressimisel on vaja inimese sekkumist, tuleks kasutada sobivat tehnoloogiat, et välistada otsene kokkupuude viaalidega ja minimeerida mikroobset saastumist.

129. (122) Tõhus abinõu kaitsed võivad olla tõkked või isolaatorid, mis piiravad juurdepääsu tööalale, tagavad vajalikud tingimused ja minimeerivad inimeste otsese juurdepääsu pressimisoperatsioonile.

130. (123) Vaakumpakendeid (vaakumpakendeid) tuleks kontrollida, et tagada vaakumi säilimine ka pärast etteantud ajavahemikku.

131. (124) Parenteraalseks manustamiseks mõeldud toodetega esmaseid pakendeid tuleks ükshaaval (tükkhaaval) kontrollida võõrkehade või muude kvaliteedierinevuste suhtes. Visuaalne kontroll tuleks läbi viia kindlaksmääratud valgustuse tasemetel ja töövälja taustal. Visuaalset kontrolli teostavate operaatorite nägemist tuleks regulaarselt kontrollida (kui operaatorid kannavad prille, siis kontrollitakse nägemist prillidega). Toodete visuaalse kontrolli käigus on soovitatav korraldada operaatorite töös sagedasi pause. Teiste juhtimismeetodite kasutamisel tuleb kontrolliprotsess valideerida, perioodiliselt kontrollida seadmete seisukorda. Visuaalse kontrolli tulemused tuleks dokumenteerida.

132. (125) Valmistoodete steriilsustesti tuleks pidada ainult seeria viimaseks etapiks. kontrolli tegevusi steriilsuse tagamine. Steriilsuse testimise protseduur tuleb iga toote puhul valideerida.

133. (126) Juhtudel, kui on saadud luba steriilsete toodete väljalaskmiseks parameetrite järgi (käesoleva eeskirja lisa N 17), tuleks erilist tähelepanu pöörata kogu tehnoloogilise protsessi valideerimisele ja kontrollile.

134. (127) Steriilsuse kontrollimiseks võetud tooteproovide võtmine peab esindama kogu partiid ja hõlmama proove, mis on võetud partii nendest osadest, mille puhul eeldatakse suurimat saastumise ohtu, eelkõige:

A) a) aseptilistes tingimustes täidetud toodete puhul peavad proovid sisaldama mahuteid (esmapakendeid), millesse partii tootmise alguses ja lõpus, samuti pärast olulist sekkumist täideti;

b) (b) Lõpppakendis termiliselt steriliseeritud toodete puhul tuleks kaaluda proovide võtmist koorma potentsiaalselt külmematest osadest.

Lisa N 2
korraldusreeglitele
tootmine ja kvaliteedikontroll
ravimid

HEA TOOTMISTava KINNITAMISE KOHTA(Venemaa Justiitsministeeriumis registreeritud 10.09.2013 nr 29938)

• 
  Märkus saidi administratsioonile: me ei postitanud tellimuse täisteksti, soovi korral on see hõlpsasti leitav ConsultantPlusi veebisaidilt. Kliinilistes uuringutes kasutatavaid ravimeid käsitletakse ainult 13. lisas.

Lisa N 13

reeglitele

tööstuspraktika
RAVIMID KLIINILISTE UURINGUTE jaoks
I. PÕHIMÕTE
1. Kliinilistes uuringutes kasutatavad ravimid peavad olema valmistatud vastavalt nendele määrused ja võttes arvesse Venemaa Föderatsiooni asjakohaste normatiivaktide sätteid, olenevalt ravimi väljatöötamise etapist. Töömeetodid peaksid olema paindlikud, et võimaldada muudatusi, kui teadmised protsessist suurenevad, ja olema kooskõlas ravimitoote arendamise etapiga.

2. Kliinilistes uuringutes võib osalevate patsientide jaoks esineda täiendavaid riske võrreldes nende patsientidega, kes võtavad litsentseeritud ravimeid.

3. Nende rakendamine Reeglitest Uuritavate ravimite tootmisesse suunamine on suunatud patsientide riskide kõrvaldamisele, samuti selle tagamisele, et kliiniliste uuringute tulemusi ei mõjutaks ravimi ebapiisav ohutus, kvaliteet või efektiivsus, mis tuleneb ebaõigest valmistamisest.

4. Samuti on nende nõuete eesmärk tagada järjepidevus sama uuritava ravimi partiide kaupa, mida kasutatakse samas või erinevates kliinilistes uuringutes, samuti dokumenteerimine ja sellise ravimi väljatöötamise protsessi muutuste põhjendus.

5. Uuritavate ravimite tootmine on seotud registreeritud ravimite tootmisega võrreldes täiendava keerukusega, mis tuleneb kehtestatud protseduuride puudumisest, olemasolevatest erinevustest kliiniliste uuringute skeemides ja sellest tulenevalt erinevatest pakendamise nõuetest, randomiseerimise vajadusest. ja kodeerimine (maskeerimine, "pime"meetodi kasutamine), samuti suure ristsaastumise ja ravimite segamise ohu tõttu. Lisaks võivad andmed ravimi efektiivsuse ja toksilisuse kohta olla puudulikud, protsessi valideerimine võib olla puudulik või võib olla kasutatud registreeritud ravimeid, mis on ümber pakendatud või mingil viisil muudetud. Tootja töötajad peavad olema nende kasutamiseks koolitatud Reeglitest uuritavate ravimite puhul. Tuleks luua suhted kliiniliste uuringute sponsoritega, kes vastutavad kliiniliste uuringute korraldamise, sealhulgas uuritavate ravimite kvaliteedi eest. Tehnoloogiliste protsesside keerukuse suurenemine nõuab ülitõhusa farmaatsia kvaliteedisüsteemi kasutamist.

6. Käesolev lisa kehtestab ka nõuded kliinilisteks uuringuteks mõeldud ravimite tellimisele, saatmisele, transportimisele ja tagastamisele.
Mitte-uuritavad ravimid
7. Patsientidele võib anda ravimeid, mis ei ole uuringuravimid, platseebot ega võrdlusravimid. Neid ravimeid võib kasutada samaaegse ravina või pakkuda arstiabi ennetamise, diagnoosimise või ravi eesmärgil ja/või patsiendile arstiabi osutamise vajaduse tõttu. Selliseid ravimeid on lubatud kasutada ka vastavalt kliinilise uuringu protokollile, et stimuleerida füsioloogilist reaktsiooni. Need ravimid ei ole uuritavad ravimid ja neid võib pakkuda sponsor või uurija. Sponsor peab tagama, et need ravimid vastavad kliinilise uuringu heakskiidu taotlusele ja on uuringu eesmärgil nõutava kvaliteediga. Seejuures peab ta arvestama ravimite päritolu, seda, kas sellised ravimid on registreeritud ja kas need on ümber pakendatud. Soovitatav on sellesse töösse kaasata volitatud isik ja arvestada tema arvamust.
Tootmise litsentsimine ja kasutamiseks ettevalmistamine
8. Uuritavate ravimite täielik tootmine ja tootmise üksikud etapid, samuti nende eraldamise, pakendamise või teisaldamise erinevad protsessid kuuluvad litsentsimisele. Uuritavate ravimite kasutamiseks tervishoiuasutustes ettevalmistamiseks ei ole ravimitootmislitsentsi vaja.

9. Käesolevates sätetes mõistetakse kasutamiseks ettevalmistamist lihtsa protsessina, näiteks:

uuritava ravimi lahustamine või hajutamine patsiendile manustamiseks või

uuritava(te) ravimi(te) lahjendamine või segamine teise aine(te)ga, mida kasutatakse ravimi manustamiseks kandjana.

10. Mitme koostisosa, sealhulgas toimeaine, kokkusegamine uuritava ravimi saamiseks ei ole kasutusvalmis preparaat.

11. Uuritav ravim peab olema kättesaadav enne kasutamiseks ettevalmistamist.

12. Kasutamiseks ettevalmistamise protsess on soovitatav läbi viia vahetult enne sissetoomist.

13. Selline protsess tuleks sätestada kliinilise uuringu loa taotluses ja (või) uuritava ravimi toimikus ning kliinilise uuringu protokollis või meditsiiniorganisatsioonilt saadaolevates vastavates juhistes.
II. TERMINID JA MÕISTED
14. Käesolevas liites kasutatakse järgmisi põhimõisteid:

ravimi toimik - dokumentide kogum, mis sisaldab kogu koostamiseks vajalikku teavet (või linke asjakohastele dokumentidele). üksikasjalikud juhised uuritava ravimi tootmise, pakendamise, kvaliteedikontrolli, partii vabastamise ja saatmise eest;

tellimus - teatud arvu uuritavate ravimite ühikute tootmise, pakendamise ja (või) tarnimise ülesanne;

uuritud importija ravimtoode- isik, kellel on õigus importida uuritavat ravimit, mis on välja antud vastavalt Vene Föderatsiooni õigustloovatele õigusaktidele;

uurija - individuaalne, vastutav meditsiinilises organisatsioonis kliinilise uuringu läbiviimiseks. Kui meditsiinilises organisatsioonis viib uuringu läbi üksikisikute rühm, on uurija (nimetatakse ka peauurijaks) rühma juhiks;

uuritav ravim – ravim või platseebo, mida uuritakse või kasutatakse võrdlusravimina kliinilises uuringus. Uuritavate ravimite hulka kuuluvad ka juba registreeritud ravimid, kui nende kasutus- või tootmisviis (annusvorm või pakend) erineb registreeritust, samuti kui neid kasutatakse veel heakskiitmata näidustustel või ravimi kohta lisateabe saamiseks. juba registreeritud ravimvorm;

kliiniline uuring – mis tahes uuringud, mis viiakse läbi inimese osalusel uuritava(te) ravimi(te) kliiniliste, farmakoloogiliste ja/või muude farmakodünaamiliste mõjude tuvastamiseks või kinnitamiseks ja/või selle(te) kõrvaltoimete tuvastamiseks, ja ( või) uurida selle (nende) imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist, et hinnata selle (nende) ohutust ja (või) tõhusust;

saatmine – tellitud uuritavate ravimite saatmise ja transportimise pakkimistoimingud;

võrdlusravim – uuritav ravim või registreeritud ravim (aktiivseks kontrolliks) või platseebo, mida kasutatakse kliinilistes uuringutes võrdlemiseks;

randomiseerimiskood - loend, mis võimaldab teil määrata, millist ravi, võttes arvesse randomiseerimist, iga patsient saab;

randomiseerimine on patsientide juhuslik määramine ravi- või kontrollrühmadesse subjektiivsuse minimeerimiseks;

"pime" meetod ("maskimine") - meetod, mille rakendamisel ei teavitata üht või mitut uuringus osalevat osapoolt käimasoleva(te) ravi(de) retsepti(de)st. Lihtne "pime" meetod tähendab patsiendi(te) teadmatust ja topeltpime meetod – patsiendi(te), uurija(te), vaatlejate ja mõnel juhul ka isikute poolelioleva(te) raviretsept(ide) mitteteadmist. , analüüsides saadud andmeid. Uuritava ravimi puhul tähendab "pime" ravimi identiteedi tahtlikku varjamist vastavalt sponsori juhistele. Koodi avalikustamine (varjamise eemaldamine) tähendab teabe avalikustamist, mis võimaldab tuvastada varem maskeeritud uimasti;

sponsor - üksus meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud ravimi kliinilise uuringu korraldamine.
III. KVALITEEDI KONTROLL
15. (1) Tootja poolt välja töötatud ja testitud farmaatsia kvaliteedisüsteem peab vastama käesolevate nõuetele Reeglitest uuritavad ravimid peavad olema dokumenteeritud ja sponsorile kättesaadavad.

16. (2) Uuritavate ravimite spetsifikatsioonid ja tehnoloogilised juhised võivad nende väljatöötamise käigus muutuda, kuid vajalik on tagada nende täielik kontroll ja kõikide muudatuste jälgitavus.
IV. PERSONAL
17. (3) Kõik uuritavate ravimitega seotud töötajad peavad läbima asjakohase tootespetsiifilise koolituse.

18. Isegi juhul, kui tööjõudu on vähe, tuleks iga uuritava ravimi partii tootmiseks määrata eraldi tootmis- ja kvaliteedikontrolli töötajad.

19. (4) Volitatud isik peab tagama, et on olemas asjakohased süsteemid, mis vastavad käesoleva lisa nõuetele. Selleks peab volitatud isikul olema piisav väljaõpe ravimiarenduse ja kliiniliste uuringute alal. Juhised määratud isikule uuritavate ravimite hindamiseks on esitatud lõiked 61–65 käesoleva lisa
V. RAJANDUS JA SEADMED
20. (5) Uuritavate ravimitega töötamisel võib teave toksilisuse, tugevuse ja sensibiliseerivate omaduste kohta olla puudulik, mistõttu peaks tootja pöörama erilist tähelepanu ristsaastumise riskide minimeerimisele. Seadmete ja rajatiste projekteerimisel, katse- ja kontrollimeetoditel ning jääkide lubatud kontsentratsiooni piirmääradel pärast puhastamist tuleks arvesse võtta kindlaksmääratud riskide olemust. Vajadusel peaks tootja pöörama tähelepanu töökorraldusele tootmistsüklites (kampaaniates). Pesuaine valikul tuleb arvestada ravimi lahustuvusega kliinilistes uuringutes.
Vi. DOKUMENTATSIOON
Spetsifikatsioonid ja juhised
21. (6) Spetsifikatsioonid (toorainete, esmaste pakkematerjalide, vahetoodete, puiste- ja valmistoodete kohta), eeskirjad, töötlemisjuhised ja pakendamise juhised peaksid olema nii täielikud, kui seda võimaldab praegune teadmiste tase toote kohta. Ravimi väljatöötamise käigus tuleb neid perioodiliselt hinnata ja (vajadusel) ajakohastada. Iga uus versioon peab võtma arvesse uusimaid andmeid, hetkel kasutatavat tehnoloogiat, nõudeidRiigi farmakopöaVene Föderatsiooni ja Vene Föderatsiooni regulatiivsed õigusaktid. Uus versioon peaks sisaldama ka viidet eelmisele versioonile, et tagada muudatuste jälgitavus. Tootja peab kinnitama menetluse muudatuste tegemiseks, mis võivad mõjutada uuritava ravimi kvaliteeti, eelkõige selle stabiilsust ja bioekvivalentsust.

22. (7) Muudatuse põhjused tuleks dokumenteerida. Tootja peab mõju analüüsima tehtud muudatused uuritava ravimi kvaliteedi ja käimasolevate kliiniliste uuringute kohta. Selle analüüsi tulemused tuleks dokumenteerida.
Telli
23. (8) Tellimus peab sisaldama nõuet teatud arvu ühikute kaupa tootmise ja (või) pakendamise ja (või) selle saadetise kohta. Tellimuse saadab tootjale sponsor või tema nimel tegutsev isik. Tellimus peab olema vormistatud paberkandjal ja/või elektrooniliselt ning olema piisavalt selge, et vältida segadust. Tellimus peab olema kinnitatud volitatud isiku poolt ning sellel peab olema link ravimi toimikule ja kliinilise uuringu protokollile.
Ravimi toimik
24. (9) Ravimi toimikut tuleks ravimi väljatöötamisel pidevalt ajakohastada. Sel juhul peab tootja tagama ravimi varasemate toimiku versioonide jälgitavuse.

25. Ravimi toimik peab sisaldama eelkõige järgmisi dokumente (või linke neile):

tooraine ja pakkematerjalide spetsifikatsioonid ja analüüsiprotseduurid;

vahe-, puiste- ja valmistoodete spetsifikatsioonid ja analüütilised protseduurid;

tehnoloogilised juhised;

kontrollimeetodid tootmisprotsessis;

märgistuse kinnitatud koopia;

kliiniliste uuringute protokollid ja vajaduse korral randomiseerimiskoodid;

punktis nimetatud esitajatega sõlmitud lepingud punktid 237–255 käesolevate reeglite punktist (vajadusel);

stabiilsusandmed;

ladustamis- ja transporditingimused.

26. Ülaltoodud dokumentide loetelu võib olenevalt ravimist ja selle väljatöötamise etapist erineda. Toimikus sisalduv teave peaks olema aluseks, et hinnata valmisolekut konkreetse partii vastuvõtmiseks ja vabastamiseks volitatud isiku poolt, kellel peaks olema sellisele teabele juurdepääs. Kui tootmisprotsessi erinevad etapid viiakse läbi erinevad saidid kus on erinevad kohustused volitatud isikud, on lubatud pidada eraldi toimikuid piiratud teabega asjakohastes valdkondades toimuva tegevuse kohta.