Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi hea tootmistava eeskiri 916. Dokumendid

föderaalne veterinaar- ja fütosanitaarjärelevalve teenistus

See jaotis sisaldab normatiivsete õigusaktide (seadused, korraldused, määrused, otsused) kehtivaid redaktsioone ülemkohus RF jne), mis pakuvad huvi veterinaarmeditsiini ja fütosanitaarvaldkonna spetsialistidele.

Täiendavat teavet saate, kui esitate küsimuse jaotises "Elektrooniline vastuvõtt".

Venemaa Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013 korraldus nr 916

"Ravimite tootmise korralduse ja kvaliteedikontrolli eeskirja kinnitamise kohta"

Ravimite tootmise korralduse ja kvaliteedikontrolli eeskirjad jõustuvad 10 päeva möödumisel nende ametlikust avaldamisest.

Ravimid, Tööstus- ja Kaubandusministeerium, Tell

Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi korraldus 916 14062013

• Vene Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013 korraldus
  Vene Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013 korraldus nr 916 "Ravimite tootmise korraldamise ja kvaliteedikontrolli eeskirjade kinnitamise kohta"
  Registreeritud Vene Föderatsiooni Justiitsministeeriumis 10. septembril 2013 Registreerimisnumber 29938

Vastavalt artikli 45 1. osale föderaalseadus 12. aprill 2010 nr 61-FZ "Ravimite ringluse kohta" (Õigusaktide kogumik Venemaa Föderatsioon, 2010, nr 16, art. 1815, nr 26, art. 3446) ja Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi määruste lõike 5 punkt 5.2.18.31, mis on kinnitatud Vene Föderatsiooni valitsuse 5. juuni 2008. aasta määrusega nr 438 (Vene Föderatsiooni kogutud õigusaktid). , 2008, nr 42, artikkel 4825, 2009, nr 3, artikkel 378, nr 6, artikkel 738, nr 11, artikkel 1316, nr 25, artikkel 3065, nr 26, artikkel 3197, nr. 33, artikkel 4088, 2010, nr 6, artikkel 649, nr 9, artikkel 960, nr 26, artikkel 3350, nr 31, artikkel 4251, nr 35, artikkel 4574, nr 45, artikkel 5854, 2011 , nr 43, artikkel 6079, nr 46, artikkel 6523, nr 47, punktid 6653, 6662; 2012, nr 1, punkt 192, nr 43, punktid 5874, 5886; 2013, nr 5, punkt ) Ma tellin:
1. Kinnitada lisatud ravimite tootmise korralduse ja kvaliteedikontrolli eeskiri.
2. Jätan endale kontrolli selle korralduse täitmise üle.

Denis Manturov: Nõudlus Vene relvade järele maailmas kasvab pidevalt

Denis Manturov: Enamiku venelaste jaoks on toodete kvaliteet olulisem kui hind

Tarkvara, inim- või riistvara? Denis Manturovi intervjuu Innoprom-2018 tulemuste järel

Denis Manturov: Ettevõtetele hüvitatakse käibemaks nende toodete ekspordi korral

Vene Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi jurisdiktsiooni alla kuuluvate föderaalriiklike ühtsete ettevõtete juhtide atesteerimiskomisjoni koosseisu muutmise kohta, samuti selle asutaja ja omaniku volituste kehtestamise kohta, kelle vara teostab Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeerium. liidumaa riigi rahastatud organisatsioon Riikliku Uurimiskeskuse instituut, mis sai nime N.E. Žukovski”, kinnitatud Vene Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 20.10.2016 korraldusega nr 3729

Vene Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 26. oktoobri 2016 korralduse nr 3806 muutmise kohta

Vene Föderatsiooni seadusandlik alus

Tasuta konsultatsioon

föderaalseadus

• Kodu
• Vene Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. a MÄÄRUS N 916 “RAVITE TOOTMISE JA KVALITEEDIKONTROLLI EESKIRJADE KINNITAMISE KOHTA”
• Andmebaasi lisamise ajal dokumenti ei avaldatud

DOKUMENTATSIOON JA ANDMED (6)

375. (6.10) Kõik vaheaine või API valmistamisega seotud dokumendid tuleks koostada, läbi vaadata, heaks kiita ja levitada vastavalt tootja poolt heakskiidetud protseduuridele. Selliseid dokumente saab väljastada nii kirjalikult kui ka elektrooniliselt.

376. (6.11) Kõigi kirjete väljaandmist, läbivaatamist, asendamist või tühistamist tuleks kontrollida, säilitades samal ajal teabe nende eelmiste versioonide kohta.

377. (6.12) Tootja peaks korraldama süsteemi kõigi dokumentide (nt arendusaruanded, skaleerimisaruanded, tehnosiirde aruanded, protsesside valideerimise aruanded, koolitusdokumendid, tootmisdokumendid, kontrollidokumendid ja rakendusdokumendid) säilitamiseks alates säilitustähtaegade märkimisest. sellised dokumendid.

378. (6.13) Kõiki tootmis-, kontrolli- ja müügidokumente tuleks säilitada vähemalt 1 aasta pärast partii aegumiskuupäeva. FS kordustesti andmeid sisaldavad kirjed tuleks säilitada vähemalt 3 aastat pärast partii täielikku rakendamist.

379. (6.14) Kanded tuleb teha kustutamatu tindiga selleks ettenähtud kohtadesse kohe pärast toimingute tegemist; kande tegija tuleb tuvastada. Kirjete parandused peavad olema allkirjastatud ja kuupäevastatud. Sellised parandused ei takista dokumendi lugemist selle algsel kujul.

380. (6.15) Säilitusperioodi jooksul peaksid dokumentide originaalid või koopiad olema hõlpsasti kättesaadavad kohas, kus neis dokumentides kirjeldatud töö tehti. Lubatud on ka dokumentide kiire väljatoomine muudest salvestuskohtadest elektrooniliselt või muul viisil.

381. (6.16) Tehnilisi andmeid, juhiseid, protseduure ja dokumente võib säilitada kas originaalis või koopiatena, nagu fotokoopiad, mikrofilmid, mikrofišid või muud originaaldokumentide tõetruu reprodutseerimise vormid. Kui on kasutatud originaalseid redutseerimismeetodeid, nagu mikrofilmimine või elektroonilised salvestused, peavad olema kättesaadavad vastavad lugemisseadmed ja vahendid paberkoopiate tegemiseks.

382. (6.17) Tootja peaks välja töötama ja dokumenteerima lähteainete, vaheainete (vajaduse korral), API-de ning märgistus- ja pakkematerjalide spetsifikatsioonid. Lisaks võib spetsifikatsioone vaja minna ka mõne muu materjali (nt abimaterjalid, tihendid), mida kasutatakse vaheainete või API-de valmistamisel ja mis võivad olla kvaliteedi seisukohast olulised. Tuleks kehtestada ja dokumenteerida protsessisisese kontrolli aktsepteerimise kriteeriumid.

383. (6.18) Kui dokumentidel kasutatakse elektroonilist allkirja, tuleks need tuvastada ja kaitsta.

384. (6.20) Peamiste seadmete kasutamise, puhastamise, desinfitseerimise ja/või steriliseerimise ning hoolduse dokumendid peaksid sisaldama kuupäeva, kellaaega (kui see on asjakohane), toote nimetust, iga sellel seadmel toodetud toote partiinumbrit ja isikut, kes teostas puhastust ja hooldust.

385. (6.21) Seadmete puhastamise ja kasutamise kohta eraldi arvestust ei nõuta, kui need on spetsiaalselt ette nähtud ühe vaheaine või API tootmiseks ja selle vaheaine või API-partiid toodetakse jälgitavas järjestuses. Kui kasutatakse spetsiaalset varustust, võivad selle puhastamise, hoolduse ja kasutamise dokumendid olla kas partiifaili osana või eraldi dokumendina.

386. (6.30) Lähtematerjalide, vahesaaduste, pakkematerjalide ja API märgistusmaterjalide kohta tuleks pidada arvestust, mis sisaldab järgmisi andmeid:

API iga lähtematerjalide, vahesaaduste või pakke- ja märgistusmaterjalide partii tootja nimi, iga saadetise tunnus ja kogus;

Tarnija nimi; tarnija kontrollnumber (numbrid) (kui on teada) või muu identifitseerimisnumber; vastuvõtmisel antud number ja vastuvõtmise kuupäev;

kõigi tehtud katsete või kontrollide tulemused ja nende põhjal tehtud järeldused;

materjalide kasutamist jälgivad kirjed;

dokumentatsioon pakkematerjalide ja materjalide hindamise ja kontrollimise kohta API märgistamiseks kehtestatud spetsifikatsioonidele vastavuse kohta;

lõplik otsus API-de tagasilükatud lähtematerjalide, vahesaaduste või pakke- ja märgistusmaterjalide kohta.

387. (6.31) Tootja peaks säilitama heakskiidetud näidisetiketid toodetud etikettide võrdlemiseks.

388. (6.40) Partiidevahelise ühtsuse tagamiseks peaks tootja iga API tüübi jaoks välja töötama tööstusharu eeskirjad, mille on heaks kiitnud tootja järelevaataja ning mille on sõltumatult kontrollinud, allkirjastanud ja kuupäevastanud kvaliteetne isik. Tööstusnormide alusel töötatakse välja tehnoloogilise protsessi iga etapi ja (või) iga vahetoote tüübi jaoks tehnoloogilised juhendid, millele kirjutab alla üks isik kuupäeva tembeldamisega ja mis on ka sõltumatult kontrollitud, allkirjastatud ettevõtte isiku poolt. kvaliteediosakond kuupäeva tembeldamisega. Tööstusmäärus sisaldab kasutatud materjalide loetelu, milles on märgitud nende iga kogus, andmed kasutatavate seadmete kohta, tehnoloogilise protsessi ja kontrollimeetodite kirjeldus API tootmise kõikidel etappidel. Üldnõuded Tööstusnormide struktuurile ja muudele sisule esitatavad nõuded kehtestab vastav normatiiv õigusaktid Venemaa Föderatsioon.

389. (6.41) Tehnoloogilised juhised peaksid sisaldama:

toodetava vahesaaduse või API nimetus ja protsessietapp ning vajaduse korral vastav dokumendikood;

lähteainete ja vahesaaduste täielik loetelu koos nimetuste või koodidega, mis on piisavalt spetsiifilised, et võimaldada identifitseerimist ja mis tahes kvaliteedi eriomadusi;

iga kasutatud tooraine või vahetoodete koguse või vahekorra täpne märge, märkides ära mõõtühikud. Kui see arv ei ole fikseeritud, tuleks teha arvutus iga partii suuruse või protsessirežiimi kohta. Samuti on vaja näidata kõrvalekalded näidatud kogustest, kui need on põhjendatud;

tehnoloogilise protsessi asukoht ja peamine tehnoloogilised seadmed, mida antud juhul kasutatakse;

üksikasjalikud tehnoloogilised sammud, sealhulgas:

järgitav järjestus;

kasutatud protsessiparameetrite vahemikud;

proovivõtu ja protsessisiseste kontrollide juhised, sealhulgas vajaduse korral vastuvõtukriteeriumid;

vajaduse korral tehnoloogilise protsessi üksikute etappide ja (või) kogu protsessi kui terviku läbimise tähtajad;

eeldatavad väljundvahemikud protsessi asjakohastes etappides või kindlatel aegadel;

erijuhised ja ettevaatusabinõud, mida tuleb järgida, või vajaduse korral asjakohased ristviited neile;

juhised vaheainete või API-de säilitamiseks, et tagada nende kasutuskõlblikkus, sealhulgas pakke- ja märgistusmaterjal, ja eritingimused säilitamisperioodid, kui see on asjakohane.

390. (6.50) Iga vaheaine ja API kohta tuleks koostada partii toimik, mis sisaldab iga partii täielikku tootmis- ja kvaliteedikontrolliteavet. Tootmisarvestuse tegemiseks väljastatav vorm peab vastama tehnoloogilisele juhendile ja olema kehtiv versioon. Kui partii tootmise arvestuse vorm põhineb tootmisjuhendi eraldi osal, siis peab selline dokument sisaldama viidet kehtivale kasutatud tootmisjuhendile.

391. (6.51) Arvestuslehed nummerdada kindla seerianumbriga või identifitseerimisnumber ning väljastamisel ka allkirjastatud ja kuupäevastatud. Pideva tootmise korral võivad tootekood ning valmistamise kuupäev ja kellaaeg olla kordumatute identifikaatoritena kuni lõpliku partiinumbri määramiseni.

392. (6.52) Partii toimik (tootmis- ja kvaliteedikontrolli dokumendid) peaks pärast iga olulise tehnoloogilise etapi läbimist sisaldama järgmist teavet:

kuupäev ja vajaduse korral kellaaeg;

peamised kasutatavad seadmed (nt reaktorid, kuivatid, veskid);

iga partii spetsiifiline identifitseerimine, sealhulgas mass, mõõtühikud, toorainete, vahesaaduste või tootmise käigus ümbertöödeldud materjalide partiinumbrid;

salvestatud kriitiliste protsessiparameetrite tegelikud tulemused;

üksikasjad mis tahes proovide võtmise kohta;

töö käigus iga kriitilise etapi läbiviijate, samuti vahetu järelevalve või kontrolli teostajate allkirjad;

katsetulemused tootmis- ja laborikatsete ajal;

tegelik väljund asjakohastel etappidel või kindlal ajal;

vaheaine või API pakendi ja märgistuse kirjeldus;

API või vaheainete etiketi näidis, kui see on toodetud müügiks;

mis tahes täheldatud kõrvalekalle, selle hinnang, teave läbiviidud uurimise kohta (vajadusel) või viide sellisele uurimisele, kui vastavaid dokumente hoitakse eraldi;

kontrolli tulemused väljalaskeloa väljastamisel.

393. (6.53) Tootja peaks kehtestama ja heaks kiitma protseduurid, mida tuleb järgida, kui uuritakse kriitilisi kõrvalekaldeid või kui vaheainete või API-de partiid ei vasta nende spetsifikatsioonidele. Sellist uurimist tuleks laiendada teistele partiidele, millega need vastuolud või kõrvalekalded võivad olla seotud.

394. (6.60) Laboratoorsete kontrollide dokumendid peaksid sisaldama täielikku teavet kõigi katsete käigus saadud andmete kohta, mis on tehtud selleks, et kinnitada vastavust kehtestatud spetsifikatsioonidele ja üldmonograafiale, monograafiale, normatiivdokumentidele või normdokument, sealhulgas uuringud ja kvantitatiivsed määramised, nimelt:

testimiseks saadud proovide kirjeldus, sealhulgas lähtematerjali nimetus, proovivõtukoht, partii number või muu iseloomustav kood, proovi võtmise kuupäev ja vajaduse korral testimiseks esitatud proovi kogus ja saamise kuupäev;

iga kasutatud katsemeetodi kirjeldus või viide sellisele meetodile;

näidise massi või muude proovi mõõtühikute märge igas katses vastavalt kirjeldatud meetodile; andmed võrdlusmaterjalide, reaktiivide ja standardlahuste valmistamise ja katsetamise kohta või asjakohased ristviited;

lisaks laboriseadmete abil saadud graafikutele, tabelitele ja spektritele, mis on konkreetse aine ja testitava partii jaoks nõuetekohaselt identifitseeritud, täielikud kirjed iga katse käigus saadud algandmete kohta;

kõigi katsega seoses tehtud arvutuste kirjed, sealhulgas mõõtühikud, teisendustegurid ja samaväärsustegurid;

väljavõte katsetulemuste ja nende vastavuse kohta kehtestatud aktsepteerimiskriteeriumidele;

iga testi teinud isiku allkiri ja nende tegemise kuupäev(ad);

kuupäev ja isiku allkiri, mis tõendab, et originaaldokumentide õigsust, täielikkust ja vastavust kehtestatud nõuetele on kontrollitud.

395. (6.61) Säilitada tuleks ka täielikud dokumendid, mis näitavad:

kõik muudatused kehtestatud analüüsiprotseduurides;

laboriseadmete, -aparaatide, mõõteriistade ja salvestusseadmete perioodiline kalibreerimine;

kõik API stabiilsustestid;

spetsifikatsioonidest kõrvalekallete uurimine.

396. (6.70) Et teha kindlaks, kas vaheaine või API vastab kehtestatud spetsifikatsioonidele, tuleks enne partii vabastamist või turustamist kehtestada protseduurid, mida järgida partii tootmise ja laborikontrolli dokumentide, sealhulgas pakendamise ja märgistamise läbivaatamisel ja kinnitamisel.

397. (6.71) Kvaliteediüksus(ed) vaatavad üle ja kinnitavad partii tootmise ja kriitiliste protsessietappide laboratoorse kontrolli dokumentatsioonid enne vabastamisloa väljastamist või enne iga API partii turustamist. Tootmisüksuse või muude üksuste kvalifitseeritud töötajad võivad tootmis- ja laborikontrolli dokumente mittekriitiliste protsessietappide kohta läbi vaadata kvaliteediüksuse(te) poolt heaks kiidetud protseduuride kohaselt.

398. (6.72) Kõiki kõrvalekaldeid, uurimisaruandeid ja kõrvalekaldeid spetsifikatsioonidest tuleks hinnata partii toimiku läbivaatamise käigus enne partii vabastamise lubamist.

399. (6.73) Kvaliteediüksus(ad) võivad vahetoote kasutamise lubamise vastutuse ja volitused delegeerida tootmisüksusele, välja arvatud juhul, kui toode on ette nähtud tarnimiseks väljaspool tootja kontrolli.

Vastu võetud: 14. juunil 2013 (N 916, 14.06.2013)

Materjalide reprodutseerimine on lubatud ainult autoriõiguse omaniku poolt kehtestatud piirangutel, märkides kasutatud materjalide autori ja laenutusallikana lingi "Ravimiteadlasele" koos kohustusliku hüperlingiga saidile www. pharmvestnik.ru.

Saidi materjalide reprodutseerimise piirangud ja keelud:

1. Veebisaidile www.pharmvestnik.ru (edaspidi "veebisait") postitatud materjalid, mille suhtes autoriõiguse omanik on kehtestanud piirangud vabale reprodutseerimisele:

• millele on saidil juurdepääs ainult tellijatele;
• mis tahes materjalid, mis on avaldatud ajalehe trükiversioonis ja sisaldavad märget "Avaldatud ajalehenumbris";
• kõik saidi materjalid, mis on mis tahes viisil reprodutseeritud, lisaks levitamisele Internetis.

Nende piirangutega materjalide kasutamine, sisse ebaõnnestumata vajalik on autoriõiguse valdaja – Bionika Media LLC kirjalik nõusolek.

1. teiste autoriõiguste valdajate materjalide reprodutseerimine (kasutaja peab lahendama selliste materjalide seadusliku levitamise küsimused ilma Bionika Media LLC-d kaasamata);
2. katkendite kasutamine materjalidest, mille kontekst muutub, katkendid muutuvad ebaselgeks või dissonantsideks, samuti materjali igasugune töötlemine;
3. materjalide kaubanduslik kasutamine, s.o. Saidil valitud teatud materjali (selle fragmendi) kasutamine sellisele materjalile juurdepääsuõiguse ärilisel eesmärgil realiseerimiseks või sellisele materjalile õiguste andmiseks kolmandatele isikutele.

Venemaa tööstus- ja kaubandusministeeriumi korraldus F N 916 14. juunist 2013

Dokumendi vastuvõtmise kuupäev: 14. juuni 2013. a

Üksikasjad: N 916 14.06.2013

Venemaa tööstus- ja kaubandusministeeriumi korraldus F N 916 14.06.2013 "Ravimite tootmise korraldamise ja kvaliteedikontrolli eeskirjade kinnitamise kohta".

4. Vene Föderatsiooni justiitsministeeriumi 16. juuni 2017 korraldus nr 108 „Registreerimisregistrite vormide muutmise kohta notari toimingud, notariaalseid tõendeid, tehinguid tõendavaid kirjeid ja tõendatud dokumente ning registreerimise järjekorras […]
5. 4. mai 2012 korraldus nr 477n esmaabi osutamise tingimuste loetelu ja esmaabimeetmete loetelu kinnitamise kohta, mis on registreeritud Vene Föderatsiooni justiitsministeeriumis 16. mail 2012 Registreerimisnumber 24183 Vastavalt artiklile 31 […]
6. Karistused liiklusrikkumiste eest Armeenias Käesoleva aasta juunis esitas Armeenia opositsioon võimudele 12 punktis oma nõudmised, mis puudutasid peamiselt kodanike sotsiaalsete tingimuste parandamist. Nende hulgas oli vaja eraldi punkti olemasoleva […]
7. Vene Föderatsiooni siseministeeriumi 27. aprilli 2012. aasta korraldus N 373 "Kinnitamise kohta haldusmäärused Vene Föderatsiooni siseministeerium avalik teenistus Vene Föderatsiooni kodanikule hoidmis- ja kandmisloa väljastamise kohta […]
8. Töökohtade sertifitseerimine Küsimus: Tere päevast. 2013. aasta veebruaris tühistati töökoha sertifitseerimine ettevõtetele, millel on ainult kontorid. Mul on vastuoluline teave: mõned juristid ütlevad mulle, et töökohtade sertifitseerimine peaks […]
9. Vene Föderatsiooni valitsuse 16. augusti 2013. aasta määrus N 712 "I-IV ohuklassi jäätmete sertifitseerimise korra kohta" Vene Föderatsiooni valitsuse 16. augusti 2013. aasta määrus N 712 "Korra kohta I–IV ohuklassi jäätmete sertifitseerimine" Teave […]
10. Bogorodsky-Shchelkovo.rf Mikrorajooni "Bogorodsky", Štšelkovo linna elanike foorum Mine lehele: Sõnum Matvey » 27. märts 2015, 10:26 Re: Maksutagastus kodu ostmisel Sõnum svv777 » mai 12. 2015, 21:32 R2D2 […]

HEA TOOTMISTava EESKIRJADE KINNITAMISE KOHTA(Venemaa Justiitsministeeriumis registreeritud 10.09.2013 nr 29938)

• 
  Märkus saidi administratsioonilt: me ei postitanud tellimuse täisteksti, soovi korral on see hõlpsasti leitav ConsultantPlusi veebisaidilt. Kliinilisteks katseteks mõeldud tooteid käsitletakse ainult lisas 13.

Lisa nr 13

headuse reeglitele

tööstuspraktika
RAVIMID KLIINILISTE UURINGUTE jaoks
I. PÕHIMÕTE
1. Kliinilistes uuringutes kasutatavad ravimid peavad olema valmistatud vastavalt nendele Reeglid ja võttes arvesse Venemaa Föderatsiooni asjakohaste normatiivaktide sätteid, olenevalt ravimi väljatöötamise etapist. Töömeetodid peaksid olema paindlikud, et võimaldada muudatusi, kui teadmised protsessist suurenevad, ja sobima ravimi väljatöötamise etapile.

2. Kliinilistes uuringutes võib neis osalevate patsientide jaoks esineda täiendavaid riske võrreldes registreeritud ravimeid kasutavate patsientidega.

3. Nende rakendamine Reeglid uuringute tegemiseks ravimid eesmärk on kõrvaldada riske patsientidele ja tagada, et kliiniliste uuringute tulemusi ei mõjutaks ravimi ebapiisav ohutus, kvaliteet või tõhusus, mis on tingitud selle ebaõigest valmistamisest.

4. Samuti on nende nõuete eesmärk tagada sama uuritava ravimi partiide järjepidevus, mida kasutatakse samas või erinevates kliinilistes uuringutes, ning dokumentatsioon ja sellise ravimi arendusprotsessi muudatuste põhjendus.

5. Uuritavate ravimite tootmine on seotud registreeritud ravimite tootmisega võrreldes täiendava keerukusega, mis tuleneb kehtestatud protseduuride puudumisest, olemasolevatest erinevustest kliiniliste uuringute ülesehituses ja sellest tulenevalt erinevatest pakendinõuetest, vajadusest. randomiseerimiseks ja kodeerimiseks (maskimine, "pime" meetodi kasutamine), samuti ravimite ristsaastumise ja segiajamise suure riski tõttu. Lisaks võivad andmed ravimi efektiivsuse ja toksilisuse kohta olla puudulikud, protsessi valideerimine võib olla puudulik või kasutada turustatud ravimeid, mis on mingil viisil ümber pakendatud või muudetud. Tootja töötajad peavad olema nende kasutamiseks koolitatud Reeglid uuritavate ravimite puhul. Tuleks luua side kliiniliste uuringute sponsoritega, kes vastutavad kliiniliste uuringute korraldamise, sealhulgas uuritavate ravimite kvaliteedi eest. Tehnoloogiliste protsesside keerukuse suurenemine nõuab ülitõhusa farmaatsiakvaliteedisüsteemi rakendamist.

6. Käesolev lisa kehtestab ka nõuded kliinilisteks uuringuteks mõeldud ravimite tellimisele, saatmisele, transportimisele ja tagastamisele.
Mitte-uurimisvastased ravimid
7. Patsientidele võib anda ravimeid, mis ei ole uuritavad, platseebot või võrdlusravimid. Selliseid ravimeid võib kasutada samaaegse ravina või arstiabi osutamiseks ennetamise, diagnoosimise või ravi eesmärgil ja/või patsientidele arstiabi osutamise vajaduse tõttu. Selliseid ravimeid võib kasutada ka vastavalt kliinilise uuringu protokollile, et stimuleerida füsioloogilist reaktsiooni. Need ravimid ei ole uuritavad ravimid ja neid võib pakkuda sponsor või uurija. Sponsor peab tagama, et need ravimid vastavad kliinilise uuringu läbiviimiseks loa taotlusele ja on uuringu eesmärgil nõutava kvaliteediga. Seejuures peab ta arvestama ravimite päritolu, seda, kas sellised ravimid on registreeritud ja kas need on ümber pakendatud. Soovitatav on sellesse töösse kaasata volitatud isik ja arvestada tema arvamust.
Tootmise ja kasutamiseks ettevalmistamise litsentsimine
8. Uuritavate ravimite kogu tootmisprotsess ja tootmise üksikud etapid, samuti nende eraldamise, pakendamise või turustamise erinevad protsessid kuuluvad litsentsimisele. Uuritavate ravimite meditsiiniorganisatsioonides kasutamiseks ettevalmistamiseks ei ole ravimite tootmise litsentsi vaja.

9. Nende sätete kohaldamisel tähendab kasutamiseks ettevalmistamine lihtsat protsessi, näiteks:

patsiendile manustamiseks mõeldud uuritava ravimi lahustamine või hajutamine või

uuritava(te) ravimi(te) lahjendamine või segamine teise aine(te)ga, mida kasutatakse ravimi manustamiseks kandjana.

10. Mitme koostisosa, sealhulgas toimeaine, kokkusegamine uuritava ravimi saamiseks ei ole kasutusvalmis.

11. Uuritav ravim peab olema kättesaadav enne taotlemiseelset protsessi.

12. Kasutamiseks ettevalmistamise protsess on soovitatav läbi viia vahetult enne sissetoomist.

13. Selline protsess tuleks sätestada kliinilise uuringu läbiviimise loa taotluses ja (või) uuritava ravimi toimikus ning kliinilise uuringu protokollis või asjakohastes juhendis, mis on saadaval meditsiiniline organisatsioon.
II. TERMINID JA MÕISTED
14. Käesolevas lisas kasutatakse järgmisi põhimõisteid:

ravimi toimik - dokumentide kogum, mis sisaldab kogu koostamiseks vajalikku teavet (või linke asjakohastele dokumentidele). üksikasjalikud juhised uuritava ravimi tootmine, pakendamine, kvaliteedikontroll, partii vabastamise loa väljastamine ja lähetamine;

tellimus - ülesanne teatud arvu uuritavate ravimite ühikute tootmiseks, pakendamiseks ja (või) tarnimiseks;

uuritava ravimi importija - isik, kellel on õigus importida uuritavat ravimit, mis on välja antud vastavalt Vene Föderatsiooni normatiivaktidele;

uurija - individuaalne, vastutav meditsiinilises organisatsioonis kliinilise uuringu läbiviimiseks. Meditsiiniorganisatsioonis isikute grupi poolt läbiviidava uuringu korral on uurijaks (nimetatakse ka juhtivuurijaks) rühma juht;

uuritav ravim – ravim või platseebo, mida uuritakse või mida kasutatakse kliinilises uuringus võrdlusainena. Uuritavate ravimite hulka kuuluvad ka juba registreeritud ravimid, kui nende kasutus- või tootmisviis (annusvorm või pakend) erineb registreeritust, samuti kui neid kasutatakse veel heakskiitmata näidustustel või lisateabe saamiseks. juba registreeritud ravimvormi kohta;

kliiniline uuring – mis tahes uuring, mis viiakse läbi isiku kui uuritava osalusel uuritava(te) ravimi(te) kliiniliste, farmakoloogiliste ja/või muude farmakodünaamiliste mõjude tuvastamiseks või kinnitamiseks ja/või selle(te) kõrvaltoimete tuvastamiseks. ) ja (või) uurida selle (nende) imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist, et hinnata selle (nende) ohutust ja (või) tõhusust;

vedu – tellitud uuritavate ravimite saatmise ja transportimise pakkimine;

võrdlusravim - uuritav ravim või registreeritud ravim (aktiivse kontrolli jaoks) või platseebo, mida kasutatakse võrdluseks kliinilistes uuringutes;

randomiseerimiskood - loend, mis võimaldab teil määrata, millist ravi, võttes arvesse randomiseerimist, iga patsient saab;

randomiseerimine – patsientide määramine juhuslikult ravi- või kontrollrühmadesse subjektiivsuse minimeerimiseks;

"pime" meetod ("maskimine") - meetod, mille puhul ei teavitata üht või mitut uuringus osalevat osapoolt käimasoleva(te) ravi(de) vastuvõtu(de)st. Lihtne pime tähendab patsiendi(te) mitteteadmist ja topeltpime tähendab teadmatust patsiendi(te), uurija(te), vaatleja(te) ja mõnel juhul saadud ravi analüüsivate isikute poolt välja kirjutatud raviretsepti(de)st. andmeid. Uuritava ravimi puhul tähendab "pimestamine" selle ravimi identiteedi tahtlikku varjamist vastavalt sponsori juhistele. Koodi avaldamine (demaskeerimine) tähendab varem maskeeritud ravimi tuvastamist võimaldava teabe avaldamist;

sponsor - üksus meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud ravimi kliinilise uuringu läbiviimise korraldamine.
III. KVALITEEDI KONTROLL
15. (1) Tootja poolt välja töötatud ja testitud farmaatsia kvaliteedisüsteem peab vastama käesolevate nõuetele Reeglid mis on seotud uuritavate ravimitega, tuleb dokumenteerida ja sponsorile kättesaadavaks teha.

16. (2) Uuritavate ravimite spetsifikatsioonid ja tootmisjuhised võivad nende väljatöötamise käigus muutuda, kuid vajalik on tagada nende täielik kontroll ja kõikide muudatuste jälgitavus.
IV. PERSONAL
17. (3) Kõik töötajad, kelle tegevus on seotud uuritavate ravimitega, peaksid läbima vastava väljaõppe, mis on seotud seda tüüpi ravimi eripäradega.

18. Isegi juhul, kui töötajate arv on väike, tuleks iga uuritava ravimi partii tootmiseks määrata eraldi tootmise ja kvaliteedikontrolli eest vastutavad töötajad.

19. (4) Volitatud isik peab tagama käesoleva lisa nõuetele vastavate süsteemide olemasolu. Selleks peab volitatud isik olema nõuetekohaselt koolitatud ravimiarenduse ja kliiniliste uuringute alal. Uuritavate ravimite hindamise juhend volitatud isikule on antud lõiked 61–65 käesoleva lisa
V. RUUMID JA SEADMED
20. (5) Uuritavate ravimitega töötamisel võib teave toksilisuse, aktiivsuse ja sensibiliseerivate omaduste kohta olla puudulik, millega seoses peaks tootja tähelepanu pöörama Erilist tähelepanu ristsaastumise riski minimeerimine. Seadmete ja ruumide projekteerimisel, katse- ja kontrollimeetoditel, samuti puhastusjärgsete jääkide lubatud kontsentratsioonide piiridel tuleks arvesse võtta nende riskide olemust. Tootja peaks asjakohastel juhtudel pöörama tähelepanu töökorraldusele tootmistsüklite (kampaaniate) kaupa. Pesuaine valikul tuleb arvestada ravimi lahustuvust kliinilistes uuringutes.
VI. DOKUMENTATSIOON
Tehnilised andmed ja juhised
21. (6) Spetsifikatsioonid (toorainete, esmaste pakkematerjalide, vahetoodete, puiste- ja valmistoodete kohta), eeskirjad, töötlemisjuhised ja pakendamise juhised peaksid olema nii täielikud, kui praegune tootealaste teadmiste tase seda võimaldab. Ravimi väljatöötamise edenedes tuleb neid perioodiliselt hinnata ja ajakohastada (vajadusel). Iga uus versioon peaks võtma arvesse uusimaid andmeid, praegu kasutatavat tehnoloogiat ja nõudeidRiigi farmakopöaVene Föderatsioon ja Vene Föderatsiooni normatiivaktid. Uus versioon peab jälgitavuse tagamiseks sisaldama ka linki eelmisele versioonile. Tootja peab kinnitama menetluse muudatuste tegemiseks, mis võivad mõjutada uuritava ravimi kvaliteeti, eelkõige selle stabiilsust ja bioekvivalentsust.

22. (7) Muudatuste põhjendused tuleks dokumenteerida. Tootja peaks mõju analüüsima muudatusi uuritava ravimi kvaliteeti ja käimasolevaid kliinilisi uuringuid. Selle analüüsi tulemused tuleks dokumenteerida.
Telli
23. (8) Tellimus peab sisaldama nõuet teatud arvu toodanguühikute ja/või selle saadetise tootmiseks ja/või pakendamiseks. Tellimuse tootjale saadab sponsor või tema nimel tegutsev isik. Tellimus peab olema vormistatud paberkandjal ja (või) elektroonilisel kujul ning olema lahknevuste vältimiseks piisavalt selge. Tellimuse peab heaks kiitma vastavate volitustega isik ning sellel peab olema link ravimi toimikule ja kliinilise uuringu protokollile.
Ravimi toimik
24. (9) Ravimitoimikut tuleks ravimi väljatöötamisel pidevalt ajakohastada. Samal ajal peab tootja tagama ravimitoimiku varasemate versioonide jälgitavuse.

25. Ravimitoimik peaks sisaldama eelkõige järgmisi dokumente (või linke neile):

tooraine ja pakkematerjalide spetsifikatsioonid ja analüüsimeetodid;

vahe-, puiste- ja valmistoodete spetsifikatsioonid ja analüüsimeetodid;

tehnoloogilised juhised;

tootmisprotsessi kontrollimeetodid;

märgistuse kinnitatud koopia;

kliiniliste uuringute protokollid ja vajaduse korral randomiseerimiskoodid;

punktis nimetatud esitajatega sõlmitud lepingud punktid 237–255 käesolevate reeglite punktist (vajadusel);

stabiilsusandmed;

ladustamis- ja transporditingimused.

26. Ülaltoodud dokumentide loetelu võib olenevalt ravimist ja selle väljatöötamise etapist erineda. Toimikus sisalduv teave peaks olema aluseks, et hinnata, kas volitatud isik, kellel peaks olema juurdepääs sellisele teabele, on valmisolekut vastu võtta ja väljastada luba konkreetse partii vabastamiseks. Kui tootmisprotsessi erinevad etapid viiakse läbi erinevad valdkonnad kui vastutavad erinevad volitatud isikud, on lubatud pidada eraldi toimikuid piiratud teave tegevuste jaoks vastavates valdkondades.

Seda teksti redigeeritakse administraatori paneeli jaotises "Tekstid".

Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus N 916

• Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldus N 916 "Ravimite tootmise korraldamise ja kvaliteedikontrolli eeskirjade kinnitamise kohta"
  Registreeritud Vene Föderatsiooni justiitsministeeriumis 10. septembril 2013 Registreerimisnumber N 29938

  Vastavalt 12. aprilli 2010. aasta föderaalseaduse N 61-FZ "Ravimite ringluse kohta" artikli 45 1. osale (Vene Föderatsiooni kogutud õigusaktid, 2010, N 16, artikkel 1815, N 26, artikkel 3446) ja Vene Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi määruste punkt 5.2 .18.31, punkt 5, kinnitatud Vene Föderatsiooni valitsuse 5. juuni 2008. aasta määrusega N 438 (Sobraniye Zakonodatelstva Rossiyskoy Federatsii, 2008, N 42, Art 4825; 2009, N 3, art 378, nr 6, punkt 738, nr 11, punkt 1316, nr 25, punkt 3065, nr 26, artikkel 3197, nr 33, punkt 4088,; 2010 nr 6, ts 649, nr 9, tt 960, N 26, tt 3350, N 31, tt 4251, N 35, tt 4574, N 45, tt 5854; 2011, N 43, tt 6079, 6523, N 47, tt 6653, 6662; 2012, N 1, tt 192, N 43, tt 5874, 5886; 2013, N 5, tt 392) Tellin:
  1. Kinnitada lisatud ravimite tootmise korralduse ja kvaliteedikontrolli eeskiri.
  2. Jätan endale kontrolli selle korralduse täitmise üle.

Ravimite tootmise ja kvaliteedikontrolli korraldamise reeglid (kinnitatud Vene Föderatsiooni tööstus- ja kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. aasta korraldusega N 916)

I. Üldsätted

II. Tingimused ja määratlused

III. Põhinõuded ravimite tootmise korraldamisele ja kvaliteedikontrollile

IV. Põhinõuded toorainena kasutatavatele ravimainetele

• Sissejuhatus (1)
• Kvaliteedijuhtimine (2)
• Töötajad (3)
• Hooned ja ruumid (4)
• Tehnoloogilised seadmed (5)
• Dokumentatsioon ja dokumendid (6)
• Töötage koos lähteaine (7)
• Tehnoloogiline protsess ja kontroll tootmisprotsessis (8)
• Farmaatsiaainete ja vahesaaduste pakendamine ja identifitseerimismärgistus (9)
• Ladustamine ja levitamine (10)
• Laboratoorsed kontrollid (11)
• Valideerimine (12)
• Muuda juhtelementi (13)
• Materjalide tagasilükkamine ja taaskasutamine (14)
• Nõuded ja ülevaated (15)
• Lepinguline tootmine (sh laborid) (16)
• Ümberpakendamise ja/või märgistamise organisatsioonid (17)
• Spetsiifilised juhised rakukultuuri või fermentatsiooni teel toodetud ravimainete kohta (18)
• Kliinilisteks katseteks ette nähtud farmatseutilised ained (19)
• Mõisted ja määratlused (20)

Ravimite tootmise korralduse ja kvaliteedikontrolli eeskirja lisad

Lisa nr 1 Steriilsete ravimite tootmine

• I. Põhimõte
• II. Üldnõuded
• III. Puhaste ruumide ja puhaste tsoonide klassifikatsioon
• IV. Puhaste ruumide ja puhaste tsoonide jälgimine
• V. Isolatsioonitehnoloogia
• VI. Tehnoloogia "puhumine - täitmine - tihendamine"
• VII. Tooted, mis on läbinud lõpliku steriliseerimise
• VIII. aseptiline tootmine
• IX. Personal
• X. Ruumid
• XI. Varustus / XII. Desinfitseerimine
• XIII. Tehnoloogiline protsess
• XIV. Steriliseerimine
• XV. Termiline steriliseerimine / XVI. Auruga steriliseerimine
• XVII. Kuivsteriliseerimine / XVIII. Kiirgussteriliseerimine
• XIX. Steriliseerimine etüleenoksiidiga
• XX. Ravimite filtreerimine, mida ei saa lõpppakendis steriliseerida
• XXI. Steriilse toote tootmisprotsessi lõpuleviimine
• XXII. Kvaliteedi kontroll

Lisa nr 2 Bioloogiliste (sh immunobioloogiliste) ravimainete ja ravimite tootmine

• I. Ulatus
• II. Põhimõte
• III. Üldised juhised (A osa)
• IV. Tootespetsiifilised juhised (B osa)
• V. Mõisted ja määratlused

Lisa nr 3 Radiofarmatseutiliste preparaatide tootmine

• I. Põhimõte
• II. Sissejuhatus
• III. Kvaliteedi tagamine / IV. Personal
• V. Ruumid ja seadmed
• VI. Dokumentatsioon / VII. Tootmine
• VIII. Kvaliteedi kontroll
• IX. Kontroll- ja arhiivinäidised / X. Teostus / XI. Tingimused ja määratlused

Lisa nr 4 Veterinaarravimite tootmise tunnused (v.a veterinaarravimite immunobioloogilised ravimid)

Lisa nr 5 Veterinaarravimite immunobioloogiliste ravimite tootmise tunnused

Lisa nr 6 Meditsiiniliste gaaside tootmine

• I. Põhimõte
• II. Gaaside tootmine ravimainetena
• III. Meditsiiniliste gaaside tootmine
• IV. Tingimused ja määratlused

Lisa nr 7 Taimsete ravimite tootmine

• I. Põhimõte
• II. Ruumid ja tehnika
• III. Dokumentatsioon
• IV. Kvaliteedi kontroll

Lisa nr 8 Tooraine ja pakkematerjalide proovide võtmine

• Rakenduse tekst

Lisa nr 9 Vedelike, kreemide ja salvide tootmine

• Rakenduse tekst

Lisa nr 10 Inhalatsioonisurve all olevate mõõdetud annustega aerosoolravimite tootmine

• Rakenduse tekst

Lisa nr 11 Arvutisüsteemid

• I. Põhimõte
• II. Üldnõuded
• III. Projekti etapp
• IV. Operatsioonietapp
• V. Mõisted ja määratlused

Lisa nr 12 Ioniseeriva kiirguse kasutamine ravimite tootmisel

• I Sissejuhatus
• II. Vastutus / III. dosimeetria
• IV. Protsessi valideerimine
• V. Tehase kasutuselevõtt
• VI. Ruumid
• VII. Tehnoloogiline protsess
• VIII. Dokumentatsioon
• IX. Mikrobioloogiline kontroll

Lisa nr 13 Ravimid kliinilisteks uuringuteks

• I. Põhimõte
• II. Tingimused ja määratlused
• III. Kvaliteedijuhtimine / IV. Personal / V. Ruumid ja seadmed
• VI. Dokumentatsioon
• VII. Tootmine
• VIII. Kvaliteedi kontroll
• IX. Sarjade väljaandmise loa väljastamine
• X. Transport / XI. Nõuded
• XII. Ülevaated ja tagastus / XIII. Hävitamine

Lisa nr 14 Doonorverest või plasmast saadud ravimite tootmine

• I. Mõisted ja määratlused
• II. Reguleerimisala (1)
• III. Põhimõtted (2)
• IV. Kvaliteedijuhtimine (3)
• V. Jälgitavus ja järelkontroll pärast verevõtmist (4)
• VI. Ruumid ja seadmed (5)
• VII. Tootmine (6)
• VIII. Kvaliteedikontroll (7) / IX. Vahe- ja valmistoodete vabastamise loa väljastamine (8) / X. Plasmakogumite proovide säilitamine (9) / XI. Jäätmete kõrvaldamine (10)

Lisa nr 15 Kvalifitseerimine ja valideerimine

• I. Põhimõte / II. Valideerimise planeerimine
• III. Dokumentatsioon / IV. Kvalifikatsioon
• V. Protsessi valideerimine
• VI. Puhastamise valideerimine / VII. Muuda juhtimist
• VIII. Revalideerimine / IX. Tingimused ja määratlused

Lisa nr 16 Volitatud isiku kinnitus tootesarjale vastavuse kohta selle vabastamise eesmärgil

• I. Ulatus / II. Põhimõte
• III. Sissejuhatus
• IV. Üldnõuded
• V. Vene Föderatsioonis toodetud tootesarja katsetamine ja väljalaskmine
• VI. Volitatud isiku kohustused
• VII. Tingimused ja määratlused

Lisa nr 17 Väljastamine parameetrite järgi

• I. Põhimõte / II. Väljastamine parameetrite järgi / III. Steriilsete toodete vabastamine parameetrite järgi
• IV. Tingimused ja määratlused

Lisa nr 18 Kontroll- ja arhiivinäidised

• I. Ulatus
• II. Põhimõte
• III. Säilitamise kestus / IV. Kontroll- ja arhiiviproovide arv
• V. Säilitamistingimused / VI. Kokkulepped
• VII. Kontrollproovid. Üldsätted
• VIII. Arhiiviproovid. Üldsätted

ei ole jõustunud Väljaanne alates 14.06.2013

Vene Föderatsiooni Tööstus- ja Kaubandusministeeriumi 14. juuni 2013. a korraldus N 916 "NARKOTOITIDE TOOTMISE KORRALDUS- JA KVALITEEDIKONTROLLI EESKIRJADE KINNITAMISE KOHTA"

Lisa 1. STERIIILSETE ARVOTITE TOOTMINE

I. PÕHIMÕTE

1. Steriilsete ravimite tootmisele esitatakse erinõuded, et minimeerida mikroorganismide, osakeste ja pürogeenidega saastumise ohtu. Need sätted sõltuvad tootmispersonali kvalifikatsioonist, väljaõppest ja töösse suhtumisest. Kvaliteedi tagamiseks on steriilsete toodete valmistamisel vaja järgida väljakujunenud ja valideeritud tootmismeetodeid ja -protseduure. Tootmise viimane etapp või valmistoodete kontroll ei ole ainus vahend steriilsuse või muude tootekvaliteedi näitajate tagamiseks.

2. Õhu, pindade ja muude mikroorganismide ja osakeste seireobjektide puhtuse määramise üksikasjalikud meetodid määratakse kindlaks Vene Föderatsiooni regulatiivsete õigusaktidega.

3. (1) Steriilseid tooteid tuleb valmistada puhastes kohtades, kuhu peavad ligipääs olema personalil ja/või seadmetel, toorainele ja pakkematerjalidele peab pääsema ligi õhulüüside kaudu. Puhtad ruumid (tsoonid) tuleb hoida vastavale puhtustasemele vastaval puhtuse tasemel, neid tuleb varustada õhuga, mis on läbinud vastava efektiivsusega filtrid.

4. (2) Erinevad komponentide ettevalmistamise, toote valmistamise ja täitmise toimingud tuleks läbi viia puhta ala (ruumi) piires eraldi aladel (ruumides). Tehnoloogilised toimingud jagunevad kahte kategooriasse: esimene, kui tooted steriliseeritakse lõplikult (esmapakendis) ja teine, kui toimingud mitmel või kõigil etappidel tehakse aseptilistes tingimustes.

5. (3) Puhtad alad (ruumid) steriilsete toodete valmistamiseks klassifitseeritakse tootmiskeskkonna nõutavate omaduste järgi. Iga tootmisoperatsioon nõuab tootmiskeskkonna teatud puhtuse taset tööolekus, et minimeerida töödeldava toote või tooraine osakeste või mikroobse saastumise ohtu.

6. Nõuetele vastavuse tagamiseks "töörežiimis" tuleb puhtad alad (ruumid) kavandada nii, et "varustatud" olekus oleks tagatud täpselt määratletud õhupuhtuse tase.

7. "Varustatud" olek - olek, milles puhasruum on ehitatud ja töötab, protsessiseadmed on täielikult komplekteeritud, kuid personal puudub.

8. "Käitatud" olek on olek, milles puhasruum ja protsessiseadmed töötavad nõutavas režiimis teatud arvu käitavate töötajatega.

9. Iga puhasruumi või puhaste ruumide kompleksi jaoks tuleks kehtestada nõuded "varustatud" ja "töötingimuste" kohta.

10. Puhtad tsoonid (ruumid) steriilsete ravimite tootmisel jagunevad nelja klassi:

A-klass - kohalik piirkond tegevusteks, mis kujutavad endast suurt ohtu toote kvaliteedile, eelkõige täitmisalad, sulgemisalad, alad, kus ampullid ja viaalid on avatud ning seadmete osad on aseptilistes tingimustes ühendatud. Sellised tingimused tagab reeglina laminaarne õhuvool töökohal. Laminaarsed õhuvoolusüsteemid peaksid tagama ühtlase õhukiiruse vahemikus 0,36–0,54 m/s ( normväärtus) tööpinnal avatud ja puhtas kohas. Laminaari hooldus peab olema tõestatud ja kinnitatud. Kinnastega suletud isolaatorites ja kastides on lubatud kasutada ühesuunalist õhuvoolu väiksema kiirusega;

B-klass - A-klassi ala vahetult ümbritsev ala, mis on ette nähtud aseptiliseks ettevalmistamiseks ja täitmiseks;

klassid C ja D - puhtad alad steriilsete toodete tootmise vähem kriitiliste etappide jaoks.

11. (4) Klassifitseeritakse puhtad ruumid ja puhtad alad<*>. Puhtusklassi kinnitamine peab olema selgelt eraldatud protsessi käigus toimuvast tootmiskeskkonna jälgimisest. Iga klassi aerosooliosakeste maksimaalne lubatud kontsentratsioon on toodud tabelis N 1.

Tabel N 1

12. (5) A-klassi piirkondadesse klassifitseerimisel peaks minimaalne võetava õhu kogus iga proovivõtukoha kohta olema vähemalt 1 m3. Klass A vastab 5,0 µm õhus lendlevate osakeste piirnormile ISO klassile 4.8.

Klass B (varustatud) aerosooliosakeste arvu jaoks vastab ISO klassile 5 mõlema määratud osakeste suuruse puhul.

Klass C (varustuses ja kasutuses) vastab aerosooliosakeste arvu poolest vastavalt standarditele ISO 7 ja ISO 8.

D-klass (varustatud) vastab aerosooliosakeste arvu poolest ISO klassile 8.

Puhtusklassi kinnitamiseks kasutatakse meetodit<*>, mis reguleerib nii proovivõtupunktide minimaalset arvu kui ka proovi mahtu, võttes arvesse selle klassi piire näidatud suurustest suurimate osakeste arvu osas, samuti saadud andmete hindamise meetodit.

<*>Viide: GOST R ISO 14644-1 (EN ISO 14644-1).

13. (6) Klassi valideerimiseks tuleb kasutada lühikeste proovivõtutorudega kaasaskantavaid osakeste loendureid, kuna pikkade proovivõtutorudega kaugproovivõtusüsteemides on suhteliselt palju 5,0 µm osakesi. Ühesuunaliste õhuvoolusüsteemide puhul tuleks kasutada isokineetilisi proovivõtuotsikuid.

14. (7) Kasutusklassi kinnitamine võib toimuda töötamise ajal või tööoperatsioonide simuleerimisel või söötmega täitmisel, kui seda nõuab limiidi simuleerimise olukorra simuleerimine. kehtivad parameetrid tehnoloogilise protsessi läbiviimine kõige ebasoodsamate tegurite ja tingimustes (edaspidi halvim juhtum)<*>.

<*>Viitamiseks: juhised testimiseks, et kinnitada jätkuvat vastavust antud puhtusklassile, on toodud standardis GOST R ISO 14644-2 (EN ISO 14644-2).

15. (8) Puhaste ruumide ja puhaste tsoonide korralist seiret tuleks läbi viia nende töötamise ajal. Pideva seire proovivõtukohad valitakse riskianalüüsi ja puhaste ruumide ja/või puhaste tsoonide klassifitseerimise tulemuste põhjal.

16. (9) A-klassi alade puhul tuleks tahkete osakeste seiret teostada pidevalt kogu kriitilise protsessi, sealhulgas seadmete kokkupanemise ajal. Nõuetekohase põhjendusega on välistatud protsessid, milles kasutatakse saasteaineid, mis võivad kahjustada osakeste loendurit või kujutada endast ohtu, näiteks elusorganismid või radioloogiline oht. Sellistel juhtudel tuleks jälgida seadmete tavapärast seadistamist kuni ohu ilmnemiseni. Samuti on vaja teostada seiret operatsioonide simuleerimisel. A-klassi piirkondades tuleks seiret teostada sellise sagedusega ja sellise proovide mahuga, et kõik võltsimised, tahtmatud sündmused ja süsteemi kahjustused on fikseeritud ning hoiatuslimiidi ületamisel saab anda häire. tõstetud. Täitmise hetkel ei ole alati võimalik täitmisprotsessi ajal näidata 5,0 µm osakeste madalat taset, kuna tootest endast moodustuvad osakesed või tilgad.

17. (10) Soovitatav on kasutada sama süsteemi ka B-klassi alade puhul, kuigi proovide võtmise sagedus võib olla väiksem. Tahkete osakeste seiresüsteemi tähtsuse peaks määrama külgnevate A- ja B-klassi alade eraldamise efektiivsus B-klassi aladel tuleks seiret teostada sellise sagedusega ja sobiva proovikogusega, mis muudab saastatuse taset. ja süsteemi jõudluse mis tahes halvenemist saab registreerida ning häiretaseme ületamise korral võib võtta erakorralisi meetmeid.

18. (11) Tahkete osakeste seiresüsteemid võivad koosneda sõltumatutest osakeste loenduritest, torustiku kaudu ühe tahkete osakeste loenduriga ühendatud proovivõtupunktidest või nende kahe kombinatsioonist. Juhtsüsteemide valimisel tuleks arvestada osakeste suuruse nõudeid. Kaugproovivõtusüsteemide kasutamisel tuleb arvesse võtta torude pikkust ja torude painde raadiust, võttes arvesse osakeste settimise võimalust torudes. Seiresüsteemi valikul tuleks arvesse võtta ka protsessis kasutatavatest materjalidest tulenevaid riske, näiteks elusate mikroorganismide või radioaktiivsete ravimite olemasolu.

19. (12) Automaatseiresüsteemi kasutamisel sõltub proovide maht tavaliselt kasutatava süsteemi proovivõtusagedusest. Proovide maht tavaseire käigus võib erineda puhaste ruumide ja puhaste tsoonide kvalifitseerimise ajal võetud proovide mahust.

20. (13) A- ja B-klassi piirkondades on 5,0 µm suuruste osakeste kontsentratsiooni jälgimine eriti oluline, kuna see on oluline diagnostikavahend mittevastavuse varajaseks avastamiseks. Mõnikord võivad 5,0 µm osakeste arvud olla eksitavad elektroonilise müra, hajuva valguse, kokkusattumuse ja muude tegurite tõttu. Kui aga loendur registreerib järjekindlalt ja süstemaatiliselt väikese arvu osakesi, viitab see saastumise võimalusele, mis nõuab uurimist. Sellised juhtumid võivad eelnevalt viidata ventilatsiooni- ja kliimaseadme, täitepaigaldise talitlushäirele või reeglite rikkumisele seadme reguleerimise või töötamise ajal.

21. (14) Tabelis toodud varustuse lubatud osakeste arv peaks olema saavutatud pärast lühikest 15–20-minutilist puhastusperioodi (standardväärtus) personali puudumisel pärast töö lõpetamist.

22. (15) Kasutusel olevate C- ja D-klassi alade seiret tuleks läbi viia kvaliteediriskide juhtimise põhimõtete kohaselt. Hoiatustasemele ja tegevustasemele esitatavad nõuded sõltuvad tehtavate toimingute olemusest, kuid igal juhul peaks "puhastusperioodi" soovitatav väärtus olema saavutatud.

23. (16) Muud parameetrid, nagu temperatuur ja suhteline õhuniiskus, sõltuvad tootest ja tehtavate toimingute laadist. Need parameetrid ei tohiks mõjutada kehtestatud puhtusstandardeid.

24. (17) Näited toimingute kohta, mida tuleks teha erinevate puhtusklassidega aladel, on toodud tabelis nr 2, samuti käesoleva lisa punktides 35–42.

Tabel nr 2

25. (18) Aseptiliste protsesside läbiviimisel tuleks pidevalt läbi viia mikrobioloogilist seiret, kasutades õhuproovide võtmise settimis- ja aspiratsioonimeetodeid, proovide võtmist pindadelt tampooniga tampooniga ja kontaktplaatidega. Tööolekus kasutatavad proovivõtumeetodid ei tohi kahjustada ala kaitset. Seire tulemusi tuleks arvesse võtta partii toimiku läbivaatamisel, et valmistoode vabastada. Pärast kriitiliste toimingute tegemist tuleb pindu ja personali jälgida. Samuti tuleks läbi viia täiendav mikrobioloogiline seire väljaspool protsessi, eriti pärast süsteemi valideerimist, puhastamist ja desinfitseerimist.

Tabel nr 3

27. (20) Osakeste ja mikroorganismide seire tulemuste põhjal tuleks kehtestada asjakohased piirid: häiretase ja tegevustase. Tööprotseduurid peaksid kirjeldama parandusmeetmeid nende piiride ületamisel.

28. (21) Tõkestamistehnoloogia kasutamine minimeerib inimeste sekkumist tootmispiirkondadesse, mille tulemusena väheneb oluliselt aseptiliselt toodetud toodete mikroobse saastumise oht tootmiskeskkonnast. Isolaatoreid ja ülekandeseadmeid on mitut tüüpi. Isolaator ja selle tarvikud peavad olema projekteeritud selliselt, et vastavas piirkonnas oleks tagatud nõutav õhukvaliteet. Erinevatest materjalidest isolaatorid on enam-vähem vastuvõtlikud isolatsioonikahjustustele ja rõhu langetamisele. Ülekandeseadmed ulatuvad ühe- või kaheukselistest konstruktsioonidest kuni täielikult suletud süsteemideni, sealhulgas steriliseerimisseadmeteni.

29. (22) Materjalide isolaatorisse ja sealt välja viimine on üks suurimaid võimalikke saasteallikaid. Tavaliselt on isolaatori sees olev ruum piiratud ala toiminguteks, mis kujutavad endast suurt ohtu toote kvaliteedile. Samal ajal eeldatakse, et kõigi selliste seadmete tööpiirkonnas ei pruugi laminaarne õhuvool olla.

30. (23) Nõuded isolaatorit ümbritseva keskkonna õhu puhtusele sõltuvad isolaatori konstruktsioonist ja otstarbest. Selle söötme puhtust tuleb kontrollida ja see peab olema aseptilise töötlemise jaoks vähemalt D-klassi.

31. (24) Isolaatoreid võib kasutusele võtta alles pärast asjakohast valideerimist. Valideerimisel tuleks arvesse võtta kõiki isolatsioonitehnoloogia kriitilisi tegureid, eelkõige õhu kvaliteeti isolaatoris ja väljaspool, isolaatori desinfitseerimisprotseduuri, ülekandeprotsesse ja isolaatori terviklikkust.

32. (25) Tuleks teostada pidevat seiret, sealhulgas isolaatori ja kindavarruka komplektide sagedast lekkekontrolli.

33. (26) Seade "puhumine - täitmine - sulgemine" on erikonstruktsiooniga seade, kus ühes automaatkompleksis ühe pideva tehnoloogilise tsükli jooksul moodustatakse termoplastilisest granulaadist pakendid, mis täidetakse tootega ja suletakse. Aseptilises tootmises kasutatava ja tõhusa õhuvooluga A-klassi alaga puhumis-täite-tihendi võib paigaldada vähemalt C-klassi alale eeldusel, et kasutatakse A- ja/või B-klassi rõivaid. Töökeskkond peab vastama kehtestatud standardid osakeste ja mikroorganismide jaoks varustatud olekus ning ainult töörežiimis mikroorganismide jaoks. Lõplikult steriliseeritavate toodete valmistamisel kasutatav puhumis-täite-tihendi seade peab olema paigaldatud vähemalt D-klassi alale.

34. (27) Võttes arvesse selle tehnoloogia iseärasusi, tuleb erilist tähelepanu pöörata:

seadmete projekteerimine ja kvalifitseerimine;

CIP- ja SIP-protsesside valideerimine ja reprodutseeritavus;

Puhasruum, mis on tootmiskeskkond sinna paigutatud seadmetele;

operaatorite ja nende riiete väljaõpe;

Toimingud seadmete kriitilises piirkonnas, sealhulgas ühenduste loomine ja aseptiline kokkupanek enne täitmist.

35. (28) Esmaste pakendikomponentide ja muude materjalide ettevalmistamine ning enamiku toodete tootmine tuleks läbi viia tootmiskeskkond vähemalt D-klassi, tagamaks, et osakeste ja mikroorganismidega saastumise oht on piisavalt madal, et see sobiks filtreerimiseks ja steriliseerimiseks. Kui mikroobne saastumine kujutab endast suurt või erilist ohtu tootele (eriti kui toode on hea kasvulava mikroorganismide kasvuks või kui seda steriliseeritakse pikka aega või kui protsess toimub enamasti avatud mahutites ), tuleks ettevalmistamine läbi viia C-klassi tootmiskeskkonnas.

36. (29) Lõplikult steriliseeritavate toodete täitmine peaks toimuma vähemalt C-klassi tootmiskeskkonnas.

37. (30) Kui on suurenenud oht toote saastumiseks tootmiskeskkonnast, eelkõige kui täitmine on aeglane või pakenditel on lai suud või kui neid tuleb enne sulgemist lahti hoida kauem kui paar sekundit, tuleks täitmine kaasas kanda. väljas A-klassi piirkonnas, kus on vähemalt klass C. Salvide, kreemide, suspensioonide ja emulsioonide ettevalmistamine ja pakendamine enne lõplikku steriliseerimist peaks tavaliselt toimuma C-klassi tootmiskeskkonnas.

38. (31) Esmaste pakendikomponentide ja muude materjalide käitlemine pärast puhastamist tuleks läbi viia vähemalt D-klassi tootmiskeskkonnas. Steriilsete toorainete ja komponentide käitlemine, kui ei ole ette nähtud täiendavat steriliseerimist või steriliseerivat filtreerimist, tuleks läbi viia tööalal.klass A koos B-klassi tootmiskeskkonnaga.

39. (32) Valmistamisprotsessi käigus steriliseerivale filtreerimisele kuuluvate lahuste valmistamine peaks toimuma töökeskkonnas klass C. Kui steriliseerivat filtreerimist ei tehta, tuleks läbi viia materjalide ettevalmistamine ja toodete valmistamine. väljas A-klassi tööpiirkonnas, kus on B-klassi töökeskkond.

40. (33) Aseptilistes tingimustes valmistatud toodete töötlemine ja täitmine peaks toimuma A-klassi tööpiirkonnas, kus on B-klassi töökeskkond.

41. (34) Mittetäielikult suletud toodete esmapakendite, näiteks külmkuivatatud toodete ülekandmine (transport) enne sulgemisprotsessi lõpetamist peab toimuma kas A-klassi piirkonnas B-klassi tootmiskeskkonnas või suletud pakendis. konteinerite ülekandmine B-klassi tootmiskeskkonnas.

42. (35) Steriilsete salvide, kreemide, suspensioonide ja emulsioonide valmistamine ja täitmine peab toimuma A-klassi piirkonnas B-klassi töökeskkonnas, kui tooted on lahtistes anumates ja neid ei ole hiljem steriliseeriv filtreerimine.

43. (36) Puhtatel aladel on lubatud ainult minimaalne vajalik arv töötajaid, mis on eriti oluline aseptilise tootmise jaoks. Võimaluse korral tuleks kontrollid ja kontrollitoimingud läbi viia väljaspool puhast ala.

44. (37) Kõik sellistes piirkondades töötavad töötajad (sealhulgas puhastus- ja hoolduspersonal) peaksid saama korrapäraselt koolitust steriilsete toodete nõuetekohaseks valmistamiseks, sealhulgas hügieeni ja põhiliste mikrobioloogia alal. Kui on vaja, et kõrvalised isikud, kes pole sellist koolitust saanud (näiteks lepingulised ehitajad või seadmete kohandajad) viibiksid puhtas ruumis, tuleks neid isikuid põhjalikult instrueerida ja rangelt jälgida.

45. (38) Praeguses tehnoloogilises protsessis kasutamata loomsete kudede toorainet või mikroorganismide kultuure käitleva personali sisenemine steriilsetesse tootmisaladesse on lubatud ainult siis, kui personal järgib kehtestatud sisenemiskorda.

46. ​​(39) Isikliku hügieeni ja puhtuse nõuded peavad olema täidetud. Steriilsete ravimite valmistamisega seotud töötajaid tuleks juhendada teavitama kõigist asjaoludest, mis võivad põhjustada vastuvõetamatu koguse või tüüpi saasteainete levikut; sellistel asjaoludel perioodiliselt arstlikud läbivaatused töötajad. Meetmed, mida tuleb võtta seoses töötajatega, kes võivad saada mikroobse saastumise allikaks, peaks määrama kindlaks määratud isik, kellel on vajalikud volitused.

47. (40) Puhastes kohtades on keelatud kanda kellasid ja ehteid, samuti kasutada kosmeetikat.

48. (41) Riietumine ja pesemine peaks toimuma vastavalt tootja heakskiidetud juhistele, mille eesmärk on minimeerida puhta ala riiete saastumise või saasteainete puhastesse aladesse sattumise ohtu.

49. (42) Riietus ja selle kvaliteet peavad vastama tehnoloogilisele protsessile ja tööpiirkonna klassile. Seda tuleb kanda nii, et see oleks kaitstud toote saastumise eest.

50. (43) Allpool on toodud igas ruumipuhtusklassis nõutava riietuse kirjeldus:

D-klass: juuksed, habe ja vuntsid (kui on) peavad olema kaetud. Kanda tuleb tavalist kaitseriietust ja sobivaid jalatseid või jalanõusid. Tuleb võtta asjakohased meetmed, et vältida puhta ala saastumist väljastpoolt;

C klass: juuksed ja habe ja vuntsid (kui on) peavad olema kaetud. Selga tuleb kanda tihedalt randme ümber istuvat ja kõrge kaelusega kombinesooni või pükskostüümi, samuti vastavaid jalanõusid või jalanõusid. Kiud või osakesed ei tohiks rõivastelt ja jalatsitelt praktiliselt eralduda;

A/B klass: peakate peab täielikult katma juuksed ja habe ja vuntsid (kui need on olemas) ning tuleb sisestada ülikonna kraesse, näol tuleb kanda maski, et vältida tilkade levikut. Kanda tuleks ka sobivalt steriliseeritud ja pulbrivaba kummi- või plastkindaid ning steriliseeritud või desinfitseeritud jalanõusid. Pükste alumised servad tuleks toppida jalanõude sisse, riiete varrukad aga kinnastesse. Kaitseriietus peab olema praktiliselt vaba kiududest ega osakestest ning sisaldama kehast väljuvaid osakesi.

51. (44) Riietusruumidesse, mis viivad B- ja C-klassi ruumidesse, ei tohi tuua tänavariietust Iga A/B-klassi ala töötaja peab igaks tööks olema varustatud puhta, steriilse (steriliseeritud või nõuetekohaselt desinfitseeritud) kaitseriietusega. vahetus.. Kindaid tuleb töö ajal regulaarselt desinfitseerida. Maske ja kindaid tuleb vahetada vähemalt igal vahetusel.

52. (45) Puhasruumi riideid tuleks puhastada ja töödelda nii, et need ei muutuks hiljem saasteallikaks. Need toimingud tuleb läbi viia vastavalt kinnitatud juhistele. Selliste riiete ettevalmistamiseks on soovitav eraldi pesumajad. Rõivaste ebaõige töötlemine kahjustab kanga kiude, mis suurendab osakeste eraldumise ohtu.

53. (46) Puhastes piirkondades peaksid kõik katmata pinnad olema siledad, mitteläbilaskvad ja kahjustamata, et minimeerida osakeste või mikroorganismide teket ja kogunemist ning võimaldada detergentide ja vajaduse korral desinfitseerimisvahendite korduvat kasutamist.

54. (47) Tolmu kogunemise vähendamiseks ja puhastamise hõlbustamiseks ei tohiks ruumid olla puhastamatutest süvenditest ning võimalikult vähe väljaulatuvaid servi, riiuleid, kappe ja seadmeid. Uksed peavad olema projekteeritud ilma süvenditeta, kuhu puhastamiseks ligi ei pääse, lükanduste kasutamine on ebasoovitav.

55. (48) Langetatud laed peavad olema suletud, et vältida saasteainete sissepääsu nende kohal olevast ruumist.

56. (49) Torustiku, õhukanalite ja muude seadmete paigaldamine peab toimuma selliselt, et ei oleks süvendeid ja lahtisi auke ning pindu, millele puhastamiseks ei pääse ligi.

57. (50) Aseptiliseks tootmiseks kasutatavatesse A- ja B-klassi aladesse on keelatud paigaldada valamuid ja äravoolutorusid. Teistes piirkondades on vaja ette näha katkestus seadmete ja kanalisatsioonitoru (lehtri) vahel. Madalama klassi puhaste ruumide põrandakanalisatsioonid peaksid olema varustatud lõksu või veetõkkega, et vältida tagasivoolu.

58. (51) Riietusruumid tuleks kujundada õhulukkudena ja neid tuleks kasutada füüsilise eraldamise tagamiseks erinevad etapid riideid vahetada ja seeläbi saastumist minimeerida kaitseriietus mikroorganismid ja osakesed. Neid tuleb filtreeritud õhuga tõhusalt ümber voolata. Varustatud olekus riietusruumi (ruumi) väljapääsu ees oleval tsoonil peab olema sama puhtusklass kui tsoonil, kuhu see viib. Mõnel juhul on soovitav puhastele aladele sisenemiseks ja sealt väljumiseks eraldi riietusruumid (ruumid). Üldreeglina peaksid kätepesuvahendid asuma ainult riietusruumide ees.

59. (52) Mõlemat õhuluku ust ei saa korraga avada. Et vältida rohkem kui ühe ukse üheaegset avanemist, peab töötama blokeerimissüsteem või visuaalne ja/või helisignaal.

60. (53) Filtreeritud õhuvarustus peaks säilitama positiivse rõhu languse võrreldes madalama klassi tootmispiirkondadega kõigis töötingimustes ja õhuvool peaks selles piirkonnas tõhusalt voolama. Erinevate puhtusklassidega külgnevates ruumides peaks rõhuerinevus olema 10–15 Pa (standardväärtus). Erilist tähelepanu tuleks pöörata toote kvaliteedile kõige suurema riskiga piirkonna kaitsmisele, st töökeskkonnale, millega toode või tootega kokkupuutuvad puhastatud komponendid vahetult kokku puutuvad. Lubatud on kõikumised õhuvarustuse ja rõhulanguse osas, mis võivad olla vajalikud teatud materjalide, eelkõige patogeensete, väga toksiliste, radioaktiivsete või elusviiruste või bakteriaalsete materjalide või nende valmististe olemasolu tõttu. Mõned toimingud võivad nõuda ruumide ja seadmete saastest puhastamist ning puhtalt alalt eemaldatud õhu töötlemist.

61. (54) Tuleb kinnitada, et õhuvoolude suund ei ohusta toote saastumist, sealhulgas tuleb tagada, et õhku ei satuks piirkond, mis kujutab toote kvaliteedile suurimat ohtu. osakesed, mida kiirgavad teeninduspersonal, teostatav toiming või varustus.

62. (55) Ventilatsioonisüsteemi rikke korral tuleks ette näha signalisatsioon. Kui kahe ruumi rõhkude erinevus on kriitiline, tuleb nende vahele paigaldada diferentsiaalrõhuandurid. Rõhulanguse väärtused tuleks regulaarselt registreerida või muul viisil dokumenteerida.

63. (56) Konveierilinti ei tohiks lasta läbi vaheseina, mis eraldab A- või B-klassi ala madalama õhupuhtusega tootmispiirkonnast, välja arvatud juhul, kui linti ennast pidevalt steriliseeritakse (nt steriliseerimistunnelis).

64. (57) Seadmed, liitmikud (ühendused) ja hooldusalad on soovitatav projekteerida ja paigaldada nii, et seadme kallal töid, selle hooldust ja remonti oleks võimalik teha väljaspool puhast ala. Kui steriliseerimine on vajalik, tuleks see läbi viia pärast seadme võimalikult täielikku kokkupanemist.

65. (58) Kui seadmete hooldust on teostatud puhtal alal ja selle töö käigus rikutakse vajalikke puhtuse ja/või aseptika norme, siis tuleb ala puhastada, desinfitseerida ja/või steriliseerida (olenevalt sellest, mis on asjakohane) . ) enne protsessi taaskäivitamist.

66. (59) Veepuhastusjaamad ja jaotussüsteemid tuleks projekteerida, ehitada ja käitada nii, et oleks tagatud usaldusväärne piisava kvaliteediga veevarustus. Neid ei tohi kasutada üle nende kavandatud võimsuse. Süstevett tuleb toota, säilitada ja jaotada nii, et oleks välistatud mikroorganismide paljunemine, näiteks pidevalt tsirkuleerides seda temperatuuril üle 70 °C.

67. (60) Kõik seadmed, nagu sterilisaatorid, õhutöötlus- ja filtreerimissüsteemid, õhu- ja gaasifiltrid, veepuhastus-, vastuvõtu-, ladustamis- ja jaotussüsteemid, tuleks valideerida ja kavandada. hooldus ja nende uuesti kasutuselevõtt peab olema volitatud isiku poolt volitatud.

68. (61) Puhaste alade desinfitseerimine on eriti oluline tähtsust. Alad tuleb põhjalikult puhastada vastavalt tootja poolt heaks kiidetud juhistele. Desinfitseerimisel tuleks kasutada mitut tüüpi desinfektsioonivahendeid. Resistentsete mikroorganismitüvede väljakujunemise tuvastamiseks on vaja regulaarselt jälgida.

69. (62) Detergentide ja desinfektsioonivahendite mikrobioloogilist puhtust tuleks kontrollida. Nende lahuseid tuleb hoida eelnevalt puhastatud mahutites (taara) ja säilitada ainult tähtajad, välja arvatud need lahused, mis on steriliseeritud. A- ja B-klassi piirkondades kasutatavad pesu- ja desinfektsioonivahendid peavad enne kasutamist olema steriilsed.

70. (63) Puhaste alade fumigeerimine võib olla kasulik mikroobse saastumise vähendamiseks raskesti ligipääsetavates piirkondades.

71. (64) Saastumise minimeerimiseks tuleks võtta meetmeid kõikidel tootmisetappidel, sealhulgas steriliseerimiseelsetes.

72. (65) Mikrobioloogilise päritoluga ravimite tootmine või täitmine muude ravimite tootmiseks kasutatavatel aladel ei ole lubatud. Vaktsiinid, mis sisaldavad tapetud mikroorganisme või bakteriekstrakte, võib pärast inaktiveerimist pakendada teiste steriilsete ravimitega samasse ruumi.

73. (66) Aseptilistes tingimustes läbiviidud protsesside valideerimine peaks hõlmama kultiveerimissöötme abil toimuva protsessi simuleerimist (kultuurisöötmega täitmine). Kultuurisööde tuleb valida, võttes arvesse ravimi ravimvormi, samuti kultiveerimissöötme selektiivsust, läbipaistvust, kontsentratsiooni ja steriliseerimiseks sobivust.

74. (67) Protsessi modelleerimine peaks võimalikult täpselt simuleerima aseptilist seeriatootmisprotsessi ja hõlmama selle järjestikuseid kriitilisi etappe. Arvestada tuleb ka erinevate sekkumistega, mis võivad ette tulla tavapärase tootmisprotsessi käigus, aga ka "halvima juhuse" olukordadega.

75. (68) Protsessi simulatsioon esialgseks valideerimiseks peaks hõlmama kolme järjestikust läbimistesti iga operaatorivahetuse kohta. Seejärel tuleks neid korrata kindlaksmääratud ajavahemike järel ja pärast olulisi muudatusi HVAC-süsteemis, seadmetes, protsessis või vahetuste arvus. Protsessi simulatsiooniteste tuleks korrata kaks korda aastas operaatorite iga vahetuse ja iga protsessi kohta.

76. (69) Kultuurisöötme täitmiseks mõeldud mahutite (esmapakendite) arv peaks olema usaldusväärse hinnangu andmiseks piisav. Väikeste partiide puhul peaks söötme täitmiseks mõeldud mahutite arv vastama vähemalt tootepartii suurusele. Tuleb püüda vältida mikroorganismide kasvu, samas kui kehtivad järgmised standardid:

A) kui täideti vähem kui 5000 tooteartiklit, ei tohiks olla ühtegi saastunud eset;

B) kui nad täitsid 5000 kuni 10 000 ühikut tooteid, siis:

üks (1) saastunud üksus on põhjuse uurimise ja söötme täitmise aluseks;

kaks (2) saastunud üksust – põhjuste uurimine ja uuesti valideerimine on käimas;

c) kui nad täitsid rohkem kui 10 000 ühikut, siis:

üks (1) saastunud üksus on põhjuse uurimise aluseks;

kaks (2) saastunud üksust – põhjuste uurimine ja uuesti valideerimine on käimas.

77. (70) Mis tahes arvu primaarsete söötmepakkide puhul võib aeg-ajalt esinev mikroobne saastumine viidata saasteainete väikesele tasemele, mida tuleks uurida. Kui tuvastatakse märkimisväärne mikroobne saastumine, tuleks kaaluda võimalikku mõju partiide steriilsusele, mis vabastati pärast viimaseid edukaid kultuuriga täidetud katseid.

78. (71) Tuleb tagada, et mis tahes valideerimine ei kujutaks protsessidele ohtu.

79. (72) Veeallikaid, veepuhastusseadmeid ja töödeldud vett tuleks regulaarselt jälgida keemiliste ja bioloogiliste saasteainete esinemise suhtes ning vajalikke juhtumeid endotoksiinide jaoks. Seire tulemused ja kõik võetud meetmed tuleks dokumenteerida.

80. (73) Puhastes piirkondades, eriti aseptilise tootmisprotsessi ajal, tuleks personali tegevust minimeerida ning nende liikumist mõõta ja kontrollida, et vältida suurenenud motoorse aktiivsuse tõttu liigset osakeste ja mikroorganismide eraldumist. Temperatuur ja niiskus keskkond ei tohiks olla väga kõrge, et mitte tekitada ebamugavust, võttes arvesse kasutatud riiete omadusi.

81. (74) Lähteainete ja materjalide mikroobne saastumine peaks olema minimaalne. Nende spetsifikatsioonid peaksid sisaldama mikrobioloogilise puhtuse nõudeid.

82. (75) Puhastes piirkondades tuleks mahutite ja materjalide olemasolu, millest saab eraldada kiud, olema minimaalne.

83. (76) Tuleks võtta meetmeid, et vältida valmistoodete saastumist tahkete osakestega.

84. (77) Puhastusprotsessi lõpus tuleks komponente, mahuteid ja seadmeid käsitseda nii, et need ei saaks uuesti saastuda.

85. (78) Ajavahemikud komponentide, mahutite ja seadmete pesemise, kuivatamise ja steriliseerimise ning nende steriliseerimise ja hilisema kasutamise vahel peaksid olema võimalikult lühikesed ning nende tähtaeg peaks olema kooskõlas ladustamistingimustega.

86. (79) Aeg lahuse valmistamise algusest selle steriliseerimise või steriliseeriva filtreerimiseni peaks olema minimaalne. Iga tooteliigi jaoks on vaja kehtestada maksimaalne lubatud aeg, võttes arvesse selle koostist ja kehtestatud kord ladustamine.

87. (80) Enne steriliseerimist tuleks jälgida mikroobse saastatuse taset. Vahetult enne steriliseerimist tuleks kehtestada saastumise tööpiirid, mis on kooskõlas kasutatava meetodi tõhususega. Mikroobse saastatuse tase tuleks kvantifitseerida nii aseptiliselt täidetud kui ka lõplikult steriliseeritud toodete iga partii kohta. Kui lõplikult steriliseeritud ravimitele kehtestatakse rangemad steriliseerimisparameetrid, saab mikroobse saastatuse taset jälgida ainult sobivate ajavahemike järel vastavalt ajakavale. Kui kasutatakse parameetrilisi vabastamissüsteeme, tuleks mikroobne saastumine määrata partii kaupa ja seda tuleks pidada tootmisprotsessi katseks. Vajadusel tuleb jälgida endotoksiinide taset. Kõik lahused, eriti suuremahulised infusioonivedelikud, tuleb võimalikult kiiresti enne täitmist steriilselt filtreerida.

88. (81) Komponendid, mahutid, seadmed ja muud esemed, mida on vaja puhtas kohas, eriti kui töötate aseptilistes tingimustes, tuleb steriliseerida ja viia sinna läbi seinale kinnitatava kahesuunalise juurdepääsuga sterilisaatori või muul viisil, mis takistab saastumine. Mittesüttivad gaasid peavad läbima mikroorganisme püüdvaid filtreid.

89. (82) Iga uue protsessi tõhusust tuleks kinnitada valideerimisega, mida tuleks korrapäraselt korrata vastavalt plaanile, mis võtab arvesse töögraafikut, samuti kõiki olulisi muudatusi protsessis või seadmetes.

90. (83) Kõik steriliseerimisprotsessid tuleks valideerida. Erilist tähelepanu tuleb pöörata juhul, kui kasutatud steriliseerimismeetodit ei ole kirjeldatud punktis Riigi farmakopöa Venemaa Föderatsiooni või kasutatakse toote puhul, mis ei ole lihtne vee- või õlilahus. Eelistatakse termilise steriliseerimise meetodit. Igal juhul peab steriliseerimismeetod vastama tootmislitsentsi ja registreerimistoimiku nõuetele.

91. (84) Enne steriliseerimismeetodi valimist tuleks füüsiliste mõõtmiste ja võimaluse korral bioloogiliste näitajatega tõendada, et see sobib toote jaoks ja on tõhus. vajalikud tingimused steriliseerimine igat tüüpi koorma kõikides osades. Protsessi valideerimist tuleks korrata ettenähtud ajavahemike järel, kuid vähemalt kord aastas ja alati, kui seadmes tehakse olulisi muudatusi. Peate tulemuste üle arvestust pidama.

92. (85) Tõhusaks steriliseerimiseks tuleb materjali tervikuna vajalikul määral töödelda ja protsess korraldada nii, et oleks tagatud soovitud tõhususe saavutamine.

93. (86) Laadimismeetodid tuleks välja töötada ja valideerida kõikide steriliseerimisprotsesside jaoks.

94. (87) Bioloogiliste näitajate kasutamist tuleks käsitleda üksnes steriliseerimise jälgimise lisameetodina. Bioloogilisi indikaatoreid tuleks säilitada ja kasutada vastavalt tootja juhistele ning nende kvaliteeti tuleks kontrollida positiivsete kontrollide abil. Kui kasutatakse bioloogilisi indikaatoreid, tuleb võtta rangeid meetmeid, et vältida indikaatorite endi poolt põhjustatud mikroobset saastumist.

95. (88) Steriliseeritud ja steriliseerimata toodete eraldamise tagamiseks tuleks selgelt määratleda meetmed. Igale korvile, kandikule või muule toodete või komponentide mahutile peab olema selgelt märgitud materjali nimetus, partii number ja märge selle kohta, kas see on steriliseeritud või mitte. Vajadusel saab kasutada indikaatoreid, nagu autoklaavilint, et näidata, kas partii (või selle osa) on steriliseerimisprotsessi läbinud, kuid need ei anna usaldusväärset kinnitust selle kohta, kas partii on tegelikult steriilne.

96. (89) Iga steriliseerimistsükli kohta tuleks pidada arvestust ja see partii vabastamise protsessi osana heaks kiita.

97. (90) Iga termilise steriliseerimise tsükkel tuleks registreerida piisavalt suurel skaalal aja-temperatuuri diagrammina või kasutada muid asjakohaseid seadmeid, millel on vajalik täpsus ja täpsus. Seireks ja/või salvestamiseks kasutatavate temperatuuriandurite asukoht tuleks kindlaks määrata valideerimise käigus ning vajadusel ka kontrollida mõne muu samas kohas asuva sõltumatu temperatuurianduriga.

98. (91) Võib kasutada keemilisi ja bioloogilisi näitajaid, kuid need ei tohiks asendada füüsilisi mõõtmisi.

99. (92) Enne steriliseerimisaja algust tuleb anda piisavalt aega, et kogu koorem saavutaks vajaliku temperatuuri. See ajavahemik tuleb kindlaks määrata iga steriliseeritava koorma tüübi jaoks.

100. (93) Pärast termilise steriliseerimise tsükli kõrge temperatuurifaasi lõppu tuleks võtta ettevaatusabinõud, et vältida steriliseeritud koorma saastumist jahutamise ajal. Kõik tootega kokkupuutuvad külmutusagensid või gaas tuleb steriliseerida, välja arvatud juhul, kui välistatakse lekkiv pakend ja esitatakse tõendid.

101. (94) Auruga steriliseerimisel tuleb kontrollida temperatuuri ja rõhku. Soovitatav on, et juhtseadised oleksid juhtnuppudest ja salvestusseadmetest sõltumatud. Kui selleks kasutatakse automaatseid juhtimis- ja juhtimissüsteeme, tuleks need valideerida, et tagada nende vastavus kriitilistele protsessinõuetele. Rikkumised protsessi käigus peavad olema süsteemi poolt registreeritud ja operaatori järelevalve all. Steriliseerimise ajal tuleb sõltumatu temperatuurianduri näitu pidevalt kontrollida salvesti diagrammi andmetega. Kambri põhjas asuva äravooluavaga sterilisaatorite puhul võib olla vajalik kogu steriliseerimistsükli jooksul selle punkti temperatuur registreerida. Kui steriliseerimistsükkel sisaldab evakueerimisetappi, tuleb kambrit regulaarselt lekete suhtes kontrollida.

102. (95) Steriliseeritavad esemed, mis ei ole hermeetilistes pakendites, tuleks pakendada materjali, mis laseb läbi õhu ja auru, kuid hoiab ära esemete uuesti saastumise pärast steriliseerimist. On vaja tagada, et kõik koorma osad puutuksid steriliseeriva ainega etteantud temperatuuril ja ajal kokku.

103. (96) Veenduge, et steriliseerimiseks kasutataks auru hea kvaliteet, mis ei sisalda sellises koguses lisandeid, mis võiksid põhjustada toodete või seadmete saastumist.

104. (97) Kuivsteriliseerimiseks tuleks ette näha, et õhk ringleks kambris ja säiliks ülerõhk et vältida ebasteriilse õhu sattumist sellesse. Sissetulev õhk peab läbima kõrge efektiivsusega filtrid (HEPA filter). Kui steriliseerimine hõlmab pürogeenide kõrvaldamist, tuleks valideerimise osana läbi viia testimine endotoksiinide tahtliku kasutamisega.

105. (98) Kiirgussteriliseerimist kasutatakse peamiselt kuumustundlike materjalide ja toodete steriliseerimiseks. Paljud ravimid ja mõned pakkematerjalid on ioniseeriva kiirguse suhtes tundlikud, mistõttu on see meetod vastuvõetav ainult siis, kui tootele kahjuliku mõju puudumine on katseliselt kinnitatud. Üldiselt ei ole ultraviolettkiirgus vastuvõetav steriliseerimismeetod.

106. (99) Steriliseerimise käigus tuleks mõõta ioniseeriva kiirguse neeldunud doosi. Selleks tuleks kasutada dosimeetreid, mille näidud ei sõltu kasutatavast doosikiirusest, kuid mis võimaldavad kvantitatiivselt registreerida toote enda neeldunud kiirgusdoosi. Dosimeetrid tuleks paigutada koormate hulka piisavas koguses ja üksteisest piisavalt lähedale, et tagada dosimeetrite olemasolu kõigis kiirgusega kokkupuutuvates kohtades. Plastikust dosimeetrit tohib kasutada ainult nende kalibreerimise kehtivusaja jooksul. Dosimeetri näidud tuleb võtta lühikese aja jooksul pärast kiiritamist.

107. (100) Vahendiks lisakontroll võib kasutada bioloogilisi näitajaid.

108. (101) Valideerimismenetlused peaksid tagama, et võetakse arvesse steriliseeritavate toodete erineva virnastamistiheduse mõju.

109. (102) Materjalide käitlemise protseduurid peaksid vältima kiiritatud ja kiiritamata materjalide segiajamist. Iga pakend peaks olema märgistatud kiirgustundlike värviindikaatoritega, et eristada kiiritatud ja kiiritamata pakendeid.

110. (103) Kogu neeldunud kiirgusdoos tuleks akumuleerida steriliseerimisprotsessiks ettenähtud aja jooksul.

111. (104) Seda meetodit võib kasutada ainult siis, kui muud meetodit ei saa kasutada. Protsessi valideerimisel tuleb tõendada, et tootel puudub kahjustav toime ning degaseerimiseks ettenähtud tingimused ja aeg on sellised, et jääkgaasi ja reaktsioonisaaduste hulk jääb seda tüüpi tootele kehtestatud lubatud piiridesse või materjalist.

112. (105) Otsene kontakt gaasi ja mikroorganismide vahel on oluline. Tuleb võtta ettevaatusabinõud tagamaks, et materjali ei satuks mikroorganismid (nt kristallid või kuivatatud valk). Pakkematerjalide tüüp ja kogus võivad protsessi oluliselt mõjutada.

113. (106) Enne gaasistamist peavad materjalide niiskus ja temperatuur vastama protsessi nõuetele. Selleks kuluv aeg peaks olema võimalikult lühike.

114. (107) Iga steriliseerimistsüklit tuleks jälgida asjakohaste bioloogiliste indikaatorite abil, mille nõutav kogus peaks jaotuma ühtlaselt kogu koorma peale. Sel viisil saadud teave peaks moodustama osa valmistoodete partii toimikust.

115. (108) Iga steriliseerimistsükli kohta tuleks säilitada dokumente, mis näitavad tsükli lõppemise aega, rõhku, temperatuuri ja niiskust kambris protsessi ajal ning kasutatud gaasi kontsentratsiooni ja koguhulka. Rõhk ja temperatuur tuleb kogu tsükli jooksul diagrammil registreerida. Need kirjed peaksid moodustama osa valmistoote partii toimikust.

116. (109) Steriliseerimisjärgseid koguseid tuleks hoida kontrollitud ventilatsioonitingimustes, et tagada jääkgaaside ja reaktsioonisaaduste vähendamine määratud piirini. See protsess tuleb kinnitada.

117. (110) Steriliseeriva filtreerimise läbiviimine ei ole steriliseerimiseks piisav tingimus, kui lõpppakendis tooteid on võimalik steriliseerida. Eelistatakse auruga steriliseerimise meetodit. Kui toodet ei saa lõplikus pakendis steriliseerida, võib lahused või vedelikud filtreerida läbi steriilse filtri, mille pooride nimisuurus on 0,22 µm (või vähem) või läbi filtri, millel on sarnane võime hoida mikroorganisme eelnevalt steriliseeritud mahutites. (paketid). Sellised filtrid suudavad eemaldada enamiku baktereid ja hallitusseente, kuid mitte kõiki viirusi või mükoplasmasid. Seetõttu tuleks kaaluda võimalust täiendada filtreerimisprotsessi teatud määral kuumtöötlusega.

118. (111) Steriliseeriva filtreerimisega seotud võimaliku lisariski tõttu võrreldes muude steriliseerimisprotsessidega on soovitatav vahetult enne pakkimist uuesti filtreerida läbi täiendava mikroorganisme säilitava steriliseerimisfiltri. Lõplik steriliseeriv filtreerimine tuleks läbi viia pakendamiskohale võimalikult lähedal.

119. (112) Tuleks kasutada minimaalse kiueraldusega filtreid.

120. (113) Enne steriliseerimisfiltri kasutamist ja vahetult pärast selle kasutamist on vaja kontrollida selle terviklikkust sellise meetodiga nagu "mullipunkt", difusioonivoolu meetod või rõhukatse. Valideerimisel tuleks kindlaks määrata teatud mahuga lahuse filtreerimiseks kuluv aeg ja rõhulang filtris. Kõik olulised kõrvalekalded kindlaksmääratud parameetritest jooksva tootmise ajal tuleb registreerida ja uurida. Nende kontrollide tulemused tuleb lisada partii toimikusse. Vahetult pärast kasutamist tuleb kontrollida kriitiliste gaasi- ja õhufiltrite terviklikkust. Teiste filtrite terviklikkust tuleks sobivate ajavahemike järel kontrollida.

121. (114) Sama filtrit ei tohi kasutada kauem kui üks tööpäev, välja arvatud juhul, kui see on pikemaks kasutamiseks kinnitatud.

122. (115) Filter ei tohi toodet mõjutada, säilitades selle koostisosi ega eraldades sellesse aineid.

123. (116) Osaliselt suletud viaale tuleks pärast külmkuivatamise lõpetamist hoida kuni lõpliku korgimiseni A-klassi tsoonis.

124. (117) Konteinerid (esmapakendid) tuleks pitseerida sobivate ja valideeritud meetodite abil. Sulgemismeetodi kasutamisel, näiteks klaas- või plastikampullide puhul, alluvad kõik tooted 100% terviklikkuse kontrollile. Muudel juhtudel tuleks toote terviklikkust kontrollida kehtestatud meetoditega.

125. (118) Aseptilistes tingimustes täidetud viaalide kaanesüsteem ei ole täielikult puutumata enne, kui alumiiniumkork (kork) on korgitud viaalile kokku surutud (rullitud). Sellega seoses tuleks korgi korkimine pärast korgistamist teha võimalikult kiiresti.

126. (119) Kuna korkide kokkupressimisel võib eralduda suur hulk mehaanilisi osakesi, tuleks pressimisseadmed asuda eraldi ja varustada õhu väljatõmbesüsteemiga.

127. (120) Viaali korki saab kokku suruda aseptilise protsessi osana, kasutades steriliseeritud korke või puhtas ruumis väljaspool aseptilist ala. Viimasel juhul peavad viaalid olema kaitstud A-klassiga, kuni nad aseptilisest alast lahkuvad, ja seejärel peavad korgiga viaale kaitsma A-klassi puhta õhuga, kuni korgid on neile peale surutud.

128. (121) Ilma korgita või nihutatud korgiga viaalid tuleb eemaldada enne korgi korkimist. Kui korkide kokkupressimiseks on vaja inimese sekkumist, tuleks kasutada asjakohast tehnoloogiat, et vältida otsest kokkupuudet viaalidega ja minimeerida mikroobset saastumist.

129. (122) Tõhus vahend kaitseks võivad olla tõkked või isolaatorid, mis piiravad juurdepääsu tööalale, tagavad vajalikud tingimused ja minimeerivad inimeste otsese juurdepääsu pressimisoperatsioonile.

130. (123) Vaakumpakendeid (vaakumpakendeid) tuleks eelnevalt kindlaksmääratud aja möödudes vaakumis püsimise suhtes katsetada.

131. (124) Parenteraalseks manustamiseks mõeldud toodete esmaseid pakendeid tuleks ükshaaval (tükkide kaupa) kontrollida võõrkehade või muude kvaliteedihäirete suhtes. Visuaalne kontroll peaks toimuma kindlaksmääratud valgustuse tasemetel ja töövälja taustal. Visuaalset kontrolli teostavate operaatorite nägemist tuleks regulaarselt kontrollida (kui operaatorid kasutavad prille, tehakse nägemiskontroll prillidega). Toodete visuaalsel kontrollimisel on soovitatav korraldada operaatorite töös üsna sageli pause. Teiste juhtimismeetodite kasutamisel tuleb kontrolliprotsess valideerida, seadmete seisukorda perioodiliselt kontrollida. Visuaalse kontrolli tulemused tuleks dokumenteerida.

132. (125) Valmistoodete steriilsuse testimist tuleks käsitleda ainult steriilsuse tagamise kontrollimise seeria viimase etapina. Steriilsuse testimise protseduur tuleb iga toote puhul valideerida.

133. (126) Juhtudel, kui on saadud luba steriilsete toodete väljalaskmiseks parameetrite järgi (käesoleva eeskirja lisa nr 17), tuleks erilist tähelepanu pöörata kogu tehnoloogilise protsessi valideerimisele ja kontrollile.

134. (127) Steriilsuse testimiseks võetud tooteproovide valim peaks esindama kogu partiid ja sisaldama proove, mis on võetud partii nendest osadest, mille puhul on eeldatavasti suurim saastumise oht, eelkõige:

A) a) aseptilistes tingimustes täidetud toodete puhul peaksid proovid sisaldama mahuteid (esmapakendeid), mis täidetakse partii tootmise alguses ja lõpus ning pärast mis tahes olulist sekkumist;

b) b) lõpppakendis kuumsteriliseeritud toodete puhul tuleb kaaluda proovide võtmist koorma potentsiaalselt külmematest osadest.

Lisa nr 2
organisatsiooni reeglitele
tootmine ja kvaliteedikontroll
ravimid